细胞色素 b561; CYB561

HGNC 批准基因符号：CYB561

细胞遗传学定位：17q23.3 基因组坐标（GRCh38）：17:63,432,304-63,446,639（来自 NCBI）

细胞色素 b561 是一种主要跨膜蛋白，对肾上腺髓质、垂体和其他神经内分泌组织的儿茶酚胺和神经肽分泌囊泡具有特异性。这种30-kD的细胞色素存在于组织的小突触囊泡和大而致密的核心囊泡（嗜铬颗粒）中。其作用是为2种单加氧酶、嗜铬颗粒中的多巴胺β-羟化酶（223360）和神经分泌小泡中的肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（170270）提供还原当量。细胞色素通过催化电子从细胞质供体抗坏血酸穿过磷脂双层转移到囊泡内部的管腔受体半脱氢抗坏血酸来发挥这一作用。这些囊泡内不断再生的抗坏血酸是神经内分泌分泌囊泡内单加氧酶的直接供体。因此，细胞色素b561是跨膜电子通道（McBride等人总结，1994）。

▼ 克隆与表达

Van den Berg等（2018）发现CYB561基因在人脑中普遍表达，其中在皮层和海马体中表达强烈。

▼ 基因功能

Vargas等（2003）通过将样本b561加帽mRNA注射到非洲爪蟾卵母细胞中并在富铁（FeIII）培养基中孵育卵母细胞，表明细胞色素b561具有显着的铁还原酶活性。

▼ 基因结构

Srivastava（1995）表明人类CYB561基因包含5个外显子，跨度约11 kb。Northern 印迹显示在结肠癌细胞系、T 细胞淋巴瘤和 K-562 细胞中表达最高。

▼ 测绘

McBride等人（1994）通过对从人类/啮齿动物体细胞杂交体中分离的DNA样本进行Southern分析，证明CYB561基因位于染色体17上。对几个在自发断裂处含有特定易位的杂交体进行检查，允许区域定位到 17q11-qter。

▼ 分子遗传学

来自2个无关家庭的4名成年女性患有直立性低血压-2（ORTHYP2；van den Berg et al.（2018）鉴定出CYB561基因的纯合突变（G88R, 600019.0001和W44X, 600019.0002）。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，它们与可获得父母 DNA 的家族中的疾病分离。对患者和 Cyb561 缺失小鼠的神经递质分析（参见动物模型）以及分子建模表明，突变导致 CYB561 功能受损，可能导致细胞内儿茶酚胺分泌囊泡内抗坏血酸循环不足。由于抗坏血酸是多巴胺β-羟化酶（DBH；609312），抗坏血酸循环中断被认为会导致功能性 DBH 缺乏、多巴胺合成去甲肾上腺素缺陷以及神经递质代谢异常。

▼ 动物模型

Van den Berg et al.（2018）发现Cyb561缺失小鼠的肾上腺和大脑中去甲肾上腺素和去甲肾上腺素的含量显着减少。相反，尽管肾上腺中的多巴胺分解代谢物增加，但多巴胺水平正常。研究结果表明，多巴胺生物合成正常，缺陷发生在多巴胺下游。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 直立性低血压 2

CYB561、GLY88ARG

2 名成年荷兰姐妹患有直立性低血压-2（ORTHYP2；618182），van den Berg et al.（2018）在CYB561基因的外显子3中鉴定出纯合的c.262G-A转换（c.262G-A, NM_001915.3），导致gly88到arg（G88R） ）在第三个跨膜结构域中高度保守的残基处进行取代。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在gnomAD数据库中未在非芬兰欧洲等位基因中发现该基因，但在126,628个等位基因中的2个中发现了导致相同氨基酸变化的另一种变体（c.262G-C，G88R），其处于杂合状态。尚未对该变体进行功能研究，但分子模型表明该突变可能会改变跨膜锚定或可能改变配体结合，这与受损的功能一致。

.0002 直立性低血压 2

CYB561、TRP44TER

2名成年美国姐妹患有直立性低血压-2（ORTHYP2；618182），van den Berg et al.（2018）在CYB561基因的外显子2中鉴定出纯合的c.131G-A转换（c.131G-A, NM_001915.3），导致trp44到ter（W44X） ） 代换。预计该突变会截断前 2 个跨膜结构域之间的蛋白质。gnomAD 数据库中 110,060 个非芬兰欧洲等位基因中有一个发生了突变。尚未对该变体进行功能研究，但作者认为这会导致功能丧失。