tRNA 剪接核酸内切酶，子单元 54；TSEN54
tRNA 剪接核酸内切酶 54，酿酒酵母，同源物
SEN54，酵母，同源物；SEN54
HGNC 批准的基因符号：TSEN54
细胞遗传学定位：17q25.1 基因组坐标（GRCh38）：17:75,516,528-75,524,735（来自 NCBI）
▼ 说明
tRNA 剪接是细胞生长和分裂所需的基本过程。SEN54是tRNA剪接核酸内切酶的子单元，它催化内含子的去除，这是tRNA剪接的第一步（Paushkin et al., 2004）。
▼ 克隆与表达
Paushkin等人（2004）通过以酵母Sen54为探针检索序列数据库，鉴定出了SEN54。SEN54 含有 526 个氨基酸，计算分子量为 58 kD。人和酵母 SEN54 之间的氨基酸保守性仅限于 N 端和 C 端区域。
▼ 基因功能
Paushkin et al.（2004）鉴定并表征了人类 tRNA 剪接核酸内切酶。该酶由酵母 tRNA 核酸内切酶子单元的同源物 SEN2（608753）、SEN34（608754）、SEN15（608756）和 SEN54 组成。此外，SEN2 的选择性剪接变体是具有独特 RNA 核酸内切酶活性的复合物的一部分。Paushkin et al.（2004）发现这两种人类核酸内切酶复合物都与CLP1（608757）（一种前mRNA 3-prime末端加工因子）相关。小干扰 RNA 介导的 SEN2 缺失导致前 tRNA 和前 mRNA 的成熟缺陷。这些发现证明了前 tRNA 剪接和前 mRNA 3-引物末端形成之间的联系，表明核酸内切酶子单元在多个 RNA 加工事件中发挥作用。
Budde et al.（2008）表明，在妊娠中期，TSEN54 在脑桥、小脑齿状核和橄榄核的神经元中高度表达，这是这些结构形态发育的决定时期。其他大脑区域显示出低染色或无染色。
▼ 测绘
Budde等（2008）通过连锁分析，在染色体17q25.1上发现了TSEN54基因，其间隔为3.4-cM。
▼ 分子遗传学
42 例 2 型脑桥小脑发育不全患者（PCH2A；Budde et al.（277470），Budde et al.（2008）鉴定了TSEN54基因中ala307到ser突变的纯合性（A307S；608755.0001）。Budde等（2008）也在3例脑桥小脑发育不全4型（PCH4；PCH4；225753）；其中 1 例患者的 1 个 TSEN54 等位基因除了 A307S 突变（S93P/A307S；608755.0002），在另外2名患者中，发现了A307S的复合杂合性和不同的无义突变。
Cassandrini 等人（2010）在来自 6 个无关意大利家族的 7 名 PCH2A 受影响个体中发现了纯合 A307S 突变。另外两名患者具有 A307S 杂合突变：一名患者具有 PCH2A 表型，但未检测到第二个突变；另一名患者具有更严重的表型（PCH4），为 A307S 和截短突变的复合杂合子（608755.0005）。因此，A307S占18个突变等位基因中的16个（89%），单倍型分析表明存在创始人效应。
Namavar等（2011）在169名不同形式的脑桥小脑发育不全患者中，鉴定出88名（52.1%）患者的TSEN54基因中常见的A307S突变具有纯合性。所有纯合突变携带者均具有与PCH2A一致的表型。
▼ 基因型/表型相关性
Namavar et al.（2011）发现常见TSEN54错义突变A307S纯合的患者具有与PCH2一致的表型，而A307S复合杂合子和不同TSEN54突变的患者具有与PCH4一致的更严重的表型。未进行 TSEN54 变体的功能研究。
脑桥小脑发育不全5型（PCH5；Patel 等人（2006）报道的（610204），Namavar 等人（2011）鉴定了 TSEN54 基因中的复合杂合突变：1 个等位基因携带在较轻表型 PCH2A 患者中常见的 A307S 突变，另一个等位基因携带推定的剪接位点突变（608755.0006）。没有进行变体的功能研究。Namavar et al.（2011）注意到与PCH4的表型相似性，这是由A307S的复合杂合性和不同的致病性TSEN54突变引起的。研究结果表明，双等位基因 TSEN54 突变可导致 PCH 的一系列临床表现。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 脑桥小脑发育不全，2A 型
桥脑小脑发育不全，4 型，包括
桥脑小脑发育不全，5型，包括（1名患者）
TSEN54、ALA307SER
42 例 2 型脑桥小脑发育不全患者（PCH2A；277470），Budde et al.（2008）鉴定了TSEN54基因中919G-T颠换的纯合性，导致ala307到ser（A307S）的取代。这种突变可能是由于 Budde 等人（2008）估计至少发生在 11 到 16 代之前的单一创始人事件所致。该蛋白质区域在哺乳动物和鸡中是保守的，但在低等生物中并不高度保守。对 451 个荷兰人和 279 个德国对照 DNA 样本的分析没有发现纯合基因型，只有 5 个荷兰人和 1 个德国人杂合基因型。此外，Budde等人（2008）对来自福伦丹的136名健康无亲属关系个体进行了筛查；没有鉴定出纯合个体，仅鉴定出 2 名杂合个体。因此，将 Volendam 受试者计算为单个数据点时，PCH2 受试者中 919G-T 变体的等位基因频率为 0.884，而对照人群中的等位基因频率为 0.004。这些数据强烈表明 TSEN54 位点是导致大多数 PCH2 病例的原因。
Budde et al.（2008）也在3名脑桥小脑发育不全4型（PCH4；PCH4；225753），在3个等位基因上分离（其中2个具有复合杂合性；参见 608755.0003, 608755.0004），以及一次在具有另一个错义取代的复杂突变中（608755.0002）。
Cassandrini 等人（2010）在来自 6 个无关意大利家族的 7 名 PCH2A 受影响个体中发现了纯合 A307S 突变。另外两名患者具有 A307S 杂合突变：一名患者具有 PCH2A 表型，但未检测到第二个突变；另一名患者具有更严重的表型（PCH4），为 A307S 和截短突变的复合杂合子（608755.0005）。因此，A307S占18个突变等位基因中的16个（89%），单倍型分析表明存在创始人效应。
脑桥小脑发育不全5型（PCH5；610204），Namavar et al.（2011）鉴定了常见的A307S突变和剪接位点突变（608755.0006）的复合杂合性。
.0002 脑桥小脑发育不全，4 型
TSEN54、ALA307SER/SER93PRO
患有严重婴儿脑桥小脑发育不全4型（PCH4；Budde et al.（225753），Budde et al.（2008）在一个TSEN54等位基因上发现除了919G-T突变（A307S；608755.0001），另一个是单独的 919G-T 突变。227T-C突变导致密码子93（S93P）处的脯氨酸取代丝氨酸。虽然 ser93 不是高度保守的，但该残基位于反平行 β 折叠中，并且该位置的脯氨酸可能会妨碍正确折叠。
.0003 脑桥小脑发育不全，4 型
TSEN54、GLN246TER
一名患有婴儿致死性脑桥小脑发育不全4型（PCH4；225753），之前由 Barth 等人（2007）报道，Budde 等人（2008）鉴定了 TSEN54（608755.0001）中 A307S 突变的复合杂合性以及核苷酸 736 处的 C 到 T 转变，导致谷氨酰胺-密码子246（Q246X）处终止替换。
.0004 脑桥小脑发育不全，4 型
TSEN54、GLN343TER
一名患有婴儿致死性脑桥小脑发育不全4型（PCH4；225753），Budde et al.（2008）鉴定了 TSEN54 中 A307S 取代（608755.0001）的复合杂合性以及核苷酸 1027 处的 C 到 T 转换，导致密码子 343（Q343X）处谷氨酰胺到终止密码子的取代。
.0005 脑桥小脑发育不全，4 型
TSEN54、14-BP DEL、NT1170
Cassandrini et al.（2010）在一名患有致命PCH4（225753）的意大利女婴中鉴定出TSEN54基因中2个突变的复合杂合性：14-bp缺失（1170_1183del），导致移码和提前终止，而常见的A307S突变（608755.0001）。她出生时患有肌张力亢进、先天性挛缩和癫痫发作，并于 1 个月大时死亡。脑部MRI显示明显的小脑萎缩，半球和蚓部有特殊的空洞，脑干严重发育不全。神经病理学检查显示小脑皮质体积缩小，浦肯野细胞丢失，脑桥腹侧核丢失。然而，四层皮层有规则的模式。下橄榄核内可见胎儿图案。
.0006 脑桥小脑发育不全，5型（1名患者）
TSEN54、IVS5、TC、+2
脑桥小脑发育不全5型（PCH5；610204），Patel et al.（2006）之前报道，Namavar et al.（2011）鉴定了TSEN54基因中的复合杂合突变：内含子5（c.468+2T-C）中的T-to-C转变，预测会改变剪接位点并导致外显子5的跳跃，以及常见的错义突变A307S（608755.0001）。在 176 个对照染色体中未发现剪接位点变异。没有进行变体的功能研究。
