特定颗粒缺陷 1; SGD1

缺乏乳铁蛋白的中性粒细胞
中性粒细胞乳铁蛋白缺乏症

有证据表明特异性颗粒缺陷-1（SGD1）是由染色体 14q11 上的 CEBPE 基因（600749）纯合或杂合突变引起的。

▼ 说明

特异性颗粒缺乏症-1（SGD1）是一种免疫性疾病，其特征是在婴儿期或幼儿期反复发生细菌感染。常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传都有报道。受影响的个体通常会因金黄色葡萄球菌而发生皮肤感染，并可能发展为更具侵袭性的感染。经常观察到中耳炎和其他上呼吸道感染。来自患有该疾病的患者的中性粒细胞表现出非典型的分叶不足或双叶核，并且由于骨髓成熟缺陷而表现出二级和三级颗粒蛋白表达减少或缺失。中性粒细胞也可能表现出趋化性或杀菌活性缺陷；一些患者表现出中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞缺乏。治疗主要包括预防性抗生素，尽管至少 1 名患者已通过造血干细胞移植治愈（Gombart 等人，2001 年和 Leszcynska 等人，2020 年总结）。

特定颗粒缺陷的遗传异质性

另见SGD2（617475），由染色体17q23上的SMARCD2基因（601736）突变引起。

▼ 临床特征

Komiyama等（1979）报道一7.5岁的日本女孩，自婴儿期起就有反复细菌感染史，表现为浅表和深部脓肿、中耳炎、乳突炎。她还患有湿疹。患者中性粒细胞呈肾形或双叶状，次级（特异性）颗粒显着减少，并表现出轻度功能缺陷，迁移减少，杀菌活性轻度降低。碱性磷酸酶降低。她曾多次出现中性粒细胞减少症。骨髓活检显示未成熟粒细胞数量增加。Ambruso等人（1984）重新研究了该患者的中性粒细胞，注意到这些细胞中的钴胺素结合蛋白（转钴胺素）和乳铁蛋白水平较低，尽管这些蛋白水平在唾液中正常，表明造血组织特有的缺陷。

Breton-Gorius等（1980）报道了一名近亲结婚的6岁男孩，自婴儿期起就患有反复皮肤感染和腺炎。反复感染常并发支气管肺炎和肺脓肿。患者的中性粒细胞完全缺乏特定的颗粒，并且不存在乳铁蛋白。中性粒细胞还表现出异常的核分割、核裂痕、碱性磷酸酶的细胞化学反应异常弱以及线粒体和核糖体数量增加。吞噬作用后，嗜天青颗粒的脱粒通常发生。中性粒细胞计数正常。父母是堂兄弟姐妹；一位姐妹在一岁时因感染死亡。

Wada 等人（2015）报道了一名 55 岁的日本女性，她从婴儿期起就患有反复皮肤感染，通常需要数月才能治愈。她没有深部器官感染史。她在 54 岁时患上了严重的中耳炎，因此需要接受调查。外周血涂片显示中性粒细胞呈双叶状，且缺乏细胞质颗粒。存在初级颗粒中存在的过氧化物酶，而特定颗粒中存在的乳铁蛋白和碱性磷酸酶不存在。未检测到嗜酸性粒细胞。流式细胞术显示中性粒细胞发育异常，缺乏某些中性粒细胞标志物的表达，例如CD66B（615747）。她的哥哥也有类似的皮肤症状，10岁时死于小肠结肠炎。尽管父亲已故且母亲拒绝进行基因分析，但很可能有父母近亲结婚史。

Leszcynska et al.（2020）报告了2个兄弟，他们的父母是苏丹近亲，出生时的SGD1。先证者在 13 个月大时出现发烧和中耳炎，由于金黄色葡萄球菌呈阳性的大脑脓肿，发展成神经系统症状。在脓肿排空和抗生素治疗后，他完全康复了。该患者及其兄弟的复发性蜂窝织炎临床病史呈阳性。对患者中性粒细胞的详细研究表明，氧化爆发存在一些缺陷，并且中性粒细胞特异性颗粒丢失。骨髓抽吸显示骨髓发育不全，成熟粒细胞数量减少。

Banday等（2022）报道了2名近亲兄弟姐妹，他们在婴儿期就出现反复感染，主要是蜂窝织炎和皮肤脓肿伴淋巴结炎。两名患者都感染了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），必要时抗生素治疗和手术清创对抗生素治疗有反应。其他特征包括反复上呼吸道感染和耳部感染。实验室研究显示严重的中性粒细胞减少和中性粒细胞减少，核分叶异常。骨髓检查显示髓系细胞成熟停滞，其中早幼粒细胞和中性粒细胞占主导地位，中性粒细胞数量较少。流式细胞术分析显示中性粒细胞侧向散射减少，反映颗粒减少、中性粒细胞标记物减少、二级/特异性和三级颗粒蛋白表达减少以及嗜酸性粒细胞缺失。中性粒细胞表现出活性氧（ROS）产生减少和Toll样受体（TLR）信号传导异常。

常染色体显性遗传 SGD1

Strauss等（1974）报道了一名14岁男孩，自婴儿期起就患有反复葡萄球菌呼吸道和皮肤感染。他没有出现败血症或深部组织感染。患者中性粒细胞显示异常分叶，大部分为双叶核和低水平的异常次级颗粒，并且没有碱性磷酸酶活性。氧化爆发正常，但趋化性和葡萄球菌杀灭作用有缺陷。初级颗粒正常并显示正常的髓过氧化物酶活性。骨髓检查显示中性粒细胞成熟异常。Boxer等人（1982）重新研究了Strauss等人（1974）报道的25岁患者的中性粒细胞。患者中性粒细胞显示乳铁蛋白和转钴胺素水平较低。

Serwas 等人（2018）报道了一名女孩在 3 个月大时出现眼眶蜂窝织炎和与白细胞增多相关的败血症。患者中性粒细胞的流式细胞术分析显示颗粒度降低，细胞核分节不足，许多呈双叶状；在患者中性粒细胞中检测不到乳铁蛋白。她的母亲在童年时期也经常遭受细菌感染，她的中性粒细胞也表现出同样的异常。中性粒细胞的趋化性和吞噬作用未改变。

▼ 生化特征

在哺乳动物中，中性粒细胞含有两种主要类型的颗粒。第一类是嗜天青颗粒，出现在中性粒细胞发育早期，含有溶酶体酶溶菌酶（LYZ; 153450）、髓过氧化物酶（MPO；606989）。第二种是特殊颗粒，形成较晚，缺乏MPO和水解酶，但含有乳铁蛋白（LF；150210）和溶菌酶的细胞补体的其余部分（Breton-Gorius 等人总结，1980）。

CEBPE 基因在骨髓细胞中表达，负责粒细胞祖细胞的终末分化。SGD1 中发现的 CEBPE 遗传缺陷阻碍中性粒细胞从早幼粒细胞阶段向中粒细胞阶段的转变。在SGD1中，初级颗粒和次级颗粒均不存在，并且缺乏细胞毒性分子，例如乳铁蛋白、溶菌酶和防御素。此外，有时还观察到中性粒细胞迁移异常、金黄色葡萄球菌体外杀伤力降低以及氧化爆发异常（Leszcynska 等人总结，2020）。

Ganz 等人（1988）发现，他们研究的两名 SGD 患者（之前由 Strauss 等人（1974）和 Breton-Gorius 等人（1980）报道）几乎完全缺乏防御素，而防御素在正常细胞中构成嗜天青颗粒蛋白质含量超过30%。这些患者的多形核白细胞含有正常或轻度减少的组织蛋白酶和弹性蛋白酶，这些是具有杀菌/细胞毒性活性的多形核白细胞的成分，而 Chediak-Higashi 综合征患者中则不存在这些成分（214500）。

Lomax 等人（1989）在 SGD 中研究了 2 种中性粒细胞颗粒蛋白（乳铁蛋白和髓过氧化物酶）的 mRNA 转录和蛋白合成。虽然有核骨髓细胞产生正常量的髓过氧化物酶，但没有检测到乳铁蛋白的合成。在 2 名 SGD 患者的有核骨髓细胞中检测到了预期大小的乳铁蛋白转录物，其中一名患有常染色体隐性遗传病（Breton-Gorius et al., 1980），另一名患有常染色体显性遗传病（Strauss et al., 1974, Boxer） et al., 1982），但与正常细胞的 RNA 相比，RNA 水平的丰度明显降低。由于乳铁蛋白是由多种组织的腺上皮分泌的，Lomax等人（1989）还评估了一名SGD患者的鼻分泌物中的乳铁蛋白。鼻分泌型乳铁蛋白与中性粒细胞乳铁蛋白分子量相同，分泌量正常。根据这些数据，Lomax 等人（1989）得出结论，SGD 中性粒细胞中的乳铁蛋白缺乏是组织特异性的，并且继发于 RNA 产生的异常。Gallin（1990）提出，由于中性粒细胞乳铁蛋白缺乏症所有中性粒细胞特异性颗粒含量均出现异常包装，因此可能涉及有缺陷的颗粒包装基因。

Gombart et al.（2001）指出，全球范围内仅报道了 5 例 SGD 病例。SGD患者的中性粒细胞表现出非典型的双叶核，缺乏所有二级和三级颗粒蛋白的表达，并且在趋化性、解聚性、受体上调和杀菌活性方面存在缺陷，导致频繁和严重的细菌感染。由于 SGD 个体在唾液中表达正常水平的乳铁蛋白和转钴胺素，但在血浆或中性粒细胞中则不然，因此推测 SGD 的分子基础涉及骨髓特异性转录因子的突变。CEBPE基因编码这样一种转录因子，其主要在粒细胞分化过程中表达。小鼠中 Cebpe 基因的靶向破坏会导致中性粒细胞终末分化缺陷，其表型和功能缺陷与 SGD 非常相似。

▼ 遗传

Lekstrom-Himes等（1999）和Leszcynska等（2020）报道的SGD1在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

Strauss等（1974）和Serwas等（2018）报道的SGD1在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Breton-Gorius等人（1980）先前报道了一名患有SGD1的男性患者，Lekstrom-Himes等人（1999）在CEBPE基因（600749.0001）中发现了5-bp缺失的纯合性。患者骨髓显示 CEBPE mRNA 减少，可能是由于突变转录本和乳铁蛋白（LTF；LTF；150210）消息无法检测到。体外研究表明，该突变导致 CEBPE 转录活性显着丧失，与功能丧失一致。作者指出，对小鼠中的 Cebpe 基因进行靶向破坏会导致中性粒细胞终末分化缺陷，形态不典型的中性粒细胞数量增加，并且功能缺陷与 SGD1 密切相关（Yamanaka et al., 1997）。

Komiyama等人（1979）先前报道了一名患有SGD1的日本女性，Gombart等人（2001）在CEBPE基因（600749.0002）中发现了纯合移码突变。每个父母的突变都是杂合的。预计过早终止将导致分别对 DNA 结合和二聚化至关重要的碱性区域和亮氨酸拉链结构域的丢失。突变蛋白定位于细胞质而不是细胞核，并且无法激活转录，这与功能丧失一致。患者外周细胞中不存在编码次级颗粒蛋白乳铁蛋白的mRNA。

Wada等人（2015）在一名患有SGD1的55岁日本女性（P1）中发现了CEBPE基因（600749.0005）外显子2中的纯合框内缺失。转染的 HEK293 细胞的体外研究表明，该突变导致 CEBPE 转录活性显着降低，并且次级颗粒基因失去激活，这可能是由于蛋白质与蛋白质与其他转录因子的相互作用受损。

Leszcynska等人（2020）在苏丹近亲出生的2个患有SGD1的兄弟中发现了CEBPE基因中的纯合无义突变（R135X；600749.0006）。没有对该变体进行功能研究。

Banday等人（2022）在2名近亲婚生的具有SGD1的同胞中，鉴定出CEBPE基因中的纯合移码突变（600749.0007）。该突变是通过下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，突变蛋白得到表达，但转录活性显着降低，二级和三级中性粒细胞颗粒中表达的蛋白的基因表达显着降低。

常染色体显性遗传 SGD1

Khanna-Gupta et al.（2007）在CEBPE基因中发现了一个杂合错义突变（V218A；600749.0004）一名47岁男性，自婴儿期起就有1新加坡元。突变蛋白的表达水平高于野生型，并保留其反式激活能力，表明突变不会对特定颗粒蛋白的基因表达产生不利影响。然而，PU.1（SPI1；165170）和转录抑制因子GFI1（600871）水平降低。作者推测这些和其他转录异常阻断了骨髓细胞中次级颗粒蛋白的表达。Strauss等人（1974年）、Boxer等人（1982年）、Ganz等人（1988年）和Lomax等人（1989年）曾报道过该患者。

Serwas et al.（2018）在一对具有 SGD1 的母亲和女儿中发现了 CEBPE 基因中的杂合 V218A 替换。该突变与家族中的疾病分离，并且在 1000 个基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。突变蛋白显示核周定位，蛋白质组分析显示与中性粒细胞核形状和次级颗粒形成和含量相关的蛋白质表达异常。还有证据表明所有中性粒细胞颗粒和其他粒细胞（包括嗜酸性粒细胞）发生了普遍重组。

▼ 动物模型

Yamanaka等人（1997）发现“敲除”Cebpe基因的小鼠发育正常并且具有生育能力，但不能产生有功能的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。机会性感染和组织破坏导致3至5个月龄时死亡。此外，末期小鼠出现骨髓增生异常，其特征是非典型粒细胞增殖，吞噬骨髓并导致严重的组织破坏。因此，Cebp-ε 对于定型粒细胞祖细胞的终末分化和功能成熟至关重要。