液泡蛋白分选 45 同源物; VPS45
液泡蛋白分选 45，酵母，同源物
液泡蛋白分选 45，酵母，A 的同源物；VPS45A
HGNC 批准的基因符号：VPS45
细胞遗传学定位：1q21.2 基因组坐标（GRCh38）：1:150,067,382-150,145,329（来自 NCBI）
▼ 说明
VPS45 基因编码一种与细胞膜相关的蛋白质，该蛋白质在蛋白质运输和炎症介质释放中发挥作用，特别是在白细胞中（Vilboux 等人总结，2013）。
▼ 克隆与表达
Pevsner等人（1996）通过PCR从脑cDNA文库中克隆了人VPS45A。推导的 570 个氨基酸蛋白的计算分子量为 65 kD，与酵母 Vps45 具有 38% 的同一性。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 2.3 kb 的转录物。睾丸中的表达量最高，脑、肾、肺、骨骼肌、脾和肝脏中的水平逐渐降低。
Rajasekariah等人（1999）从人类白细胞cDNA文库中克隆了VPS45A。推导的 570 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 67 kD。VPS45A 包含一个潜在的 N-糖基化位点、一个靠近 C 末端的酰胺化位点、2 个潜在的 N-肉豆蔻酰化位点和几个共有磷酸化位点。Northern印迹分析检测到心脏、脾脏和睾丸中的丰富表达。除肺和肝外，在所有其他检查组织中，表达量为中度至低度，肺和肝脏中的表达量非常低。RT-PCR显示VPS45A在外周血单个核细胞和中性粒细胞中高表达，但在人肝癌和乳腺癌细胞系中无表达。
▼ 测绘
Rajasekariah等（1999）通过FISH将VPS45A基因定位到染色体1q21-q22。
▼ 分子遗传学
来自4个巴勒斯坦近亲家庭的受影响儿童患有严重先天性中性粒细胞减少症-5（SCN5；Vilboux et al.（2013）鉴定出VPS45基因的纯合突变（T224N；615285）。610035.0001）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的，它与家族中的疾病分离，并且在几个外显子组数据库或 250 个种族匹配的对照中没有发现。患者中性粒细胞表现出中性粒细胞趋化性受损、超氧化物产生受损、迁移受损、β-1整联蛋白（ITGB1; 135630）的表达，以及VPS45相互作用蛋白rabenosyn-5（ZFYVE20；609511）和突触融合蛋白-16（STX16; 603666）。与对照相比，突变的成纤维细胞和骨髓细胞也显示出细胞凋亡增加。其中许多缺陷通过野生型 VPS45 的转染得到纠正。
Stepensky et al.（2013）在来自2个巴勒斯坦近亲家庭的3名SCN5患者中发现了纯合T224N突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。它与家庭中的疾病隔离，并且在 120 名巴勒斯坦对照个体或外显子组变异服务器中未发现。对酵母直向同源物中的突变的分析表明，它导致蛋白质的细胞水平下降（与对照相比约50%），表明它破坏了蛋白质的稳定性并废除了其在内体途径中的功能。患者细胞中突变型 VPS45 蛋白的水平严重降低，溶酶体数量减少，血小板中的 α 颗粒减少。患者中性粒细胞和骨髓髓样细胞显示加速凋亡。
▼ 动物模型
Vilboux et al.（2013）发现斑马鱼Vps45基因吗啉敲除导致中性粒细胞数量减少。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 中性粒细胞减少症，严重先天性，5，常染色体隐性遗传
VPS45、THR224ASN
来自4个巴勒斯坦近亲家庭的受影响儿童患有严重先天性中性粒细胞减少症-5（SCN5；615285），Vilboux et al.（2013）在VPS45基因的外显子7中鉴定出纯合的c.671C-A颠换，导致高度保守残基处的thr224-to-asn（T224N）取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的，它与家族中的疾病分离，并且在几个外显子组数据库或 250 个种族匹配的对照中没有发现。对 1 名患者细胞的研究显示，突变 mRNA 水平正常，但突变 VPS45 蛋白的量减少，且细胞内定位发生改变。患者中性粒细胞表现出中性粒细胞趋化性受损、超氧化物产生受损以及迁移受损，β-1 整联蛋白（ITGB1；ITGB1；135630）表达。与对照相比，突变的成纤维细胞和骨髓细胞也显示出细胞凋亡增加。其中许多缺陷通过野生型 VPS45 的转染得到纠正。
Stepensky et al.（2013）在来自2个巴勒斯坦近亲家庭的3名SCN5患者中发现了纯合T224N突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。它与家庭中的疾病隔离，并且在 120 名巴勒斯坦对照个体或外显子组变异服务器中未发现。对酵母直向同源物中的突变的分析表明，它导致蛋白质的细胞水平下降（与对照相比约50%），表明它破坏了蛋白质的稳定性并废除了其在内体途径中的功能。患者细胞中突变型 VPS45 蛋白的水平严重降低，溶酶体数量减少，血小板中的 α 颗粒减少。患者中性粒细胞和骨髓髓样细胞显示加速凋亡。
.0002 中性粒细胞减少症，严重先天性，5，常染色体隐性遗传
VPS45、GLU238LYS
2名同胞，父母为摩洛哥近亲所生，患有严重先天性中性粒细胞减少症-5（SCN5；615285），Vilboux et al.（2013）在VPS45基因中鉴定出纯合的c.712G-A转换，导致高度保守残基处的glu238到lys（E238K）取代。这些同胞也有神经系统缺陷，这可能与免疫缺陷无关。
