干扰素诱导的跨膜蛋白 3; IFITM3
HGNC 批准基因符号：IFITM3
细胞遗传学定位：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:319,676-320,860（来自 NCBI）
▼ 说明
1-8基因家族包括IFITM1（604456）、IFITM2（605578）和IFITM3，对I型（IFNA，147660/IFNB，147640）和II型（IFNG，147570）干扰素高度诱导（总结Lewin 等，1991）。
▼ 克隆与表达
Lewin等人（1991）通过用对应于IFITM1 3-prime非翻译区的探针筛选淋巴细胞粘粒文库，孤立出含有IFITM1、IFITM2和IFITM3基因的粘粒，他们将其命名为9-27、1- 8D 和 1-8U 分别位于单个 18 kb 片段内。预测的 133 个氨基酸的 IFITM3 蛋白与 IFITM2 大约 90% 相同，具有 N 端信号序列、3 个潜在的磷酸化位点和 C 端亮氨酸拉链。C 末端的序列变异性最大。免疫印迹分析表明，响应 IFNA，所有 3 个 IFITM 均表达为 14-kD 蛋白，可通过等电聚焦进一步解析。
Everitt et al.（2012）报道，IFITM3基因编码2种剪接变体，其区别在于N端21个氨基酸的存在与否。
Lange等（2003）通过整体原位杂交发现，小鼠fragilis、fragilis-2和fragilis-3的表达仅限于胚胎5.5和6.5天的外胚层。到胚胎第 7.5 天，所有 3 个转录本在一群始祖原始生殖细胞中显示出可变表达，并且在胚胎第 11.5 天和 12.5 天，所有 3 个转录本都在性腺生殖细胞中检测到。这 3 个转录本在小鼠发育过程中在其他组织中显示出独特的表达模式。
▼ 基因结构
Lewin等人（1991）确定IFITM1、IFITM2和IFITM3基因各含有2个外显子，在启动子/增强子区紧邻的5-prime侧翼序列中具有干扰素刺激反应元件（ISRE）。与具有一个 ISRE 和 2 个 CCAAT 框但缺少 TATA 框的 IFITM1 不同，IFITM2 和 IFITM3 有 2 个 ISRE 并且没有 TATA 或 CCAAT 框。
▼ 测绘
Lange等（2003）通过基因组序列分析，将IFITM3基因定位到染色体11p15.5上的IFITM基因簇。基因从端粒到着丝粒的顺序为IFITM5（614757）、IFITM2、IFITM1和IFITM3，簇跨度约为26.5 kb。Lange et al.（2003）指出，IFITM2 对应到正链，所有其他 IFITM 基因对应到负链。然而，Gross（2012）根据IFITM1序列（GenBank BC000897）与基因组序列（GRCh37）的比对确定，除了IFITM2之外，IFITM1基因也对应到正链。
Lange et al.（2003）将小鼠Ifitm基因簇定位到与人类染色体11p15.5同线性的染色体7F5区域。老鼠Ifitm基因簇包含5个基因，而人类基因簇仅包含4个基因。
▼ 基因功能
Lewin等人（1991）通过对表达IFITM基因的细胞进行Northern印迹分析表明，IFITM2对IFNA处理的反应不如IFITM3或IFITM1。
Tanaka et al.（2005）确定，Ifitm1和Ifitm3以发育调节方式在原始生殖细胞的细胞表面表达，并且它们似乎调节细胞粘附并影响细胞分化。Ifitm1 活性是原始生殖细胞转运所必需的，并且 Ifitm1 作为排斥分子，排斥不表达 Ifitm1 的原始生殖细胞从中胚层进入内胚层。相比之下，Ifitm3 在迁移性原始生殖细胞中表达，并充当归巢信号，使细胞能够对引导其定位的环境线索做出反应。Ifitm1 和 Ifitm3 的指导活性是由其独特的 N 端结构域介导的。
为了测试 IFITM3 在人类流感病毒感染中的作用，Everitt 等人（2012）评估了因季节性或大流行性 H1N1/09 流感病毒住院的个体的 IFITM3 等位基因。Everitt et al.（2012）发现，统计学上显着数量的住院受试者表现出改变剪接受体位点的次要IFITM3等位基因（SNP rs12252）的富集，并且功能分析表明携带次要CC基因型的IFITM3降低了流感病毒限制体外（见605579.0001）。Everitt et al.（2012）得出的结论是，综合起来，他们的数据表明，单个内在免疫效应器 IFITM3 的作用深刻地改变了老鼠和人类流感病毒感染的过程。
▼ 分子遗传学
在Everitt等人（2012）发表报告时，IFITM3序列中已报告了13个非同义、13个同义、1个框内终止和1个剪接位点受体改变SNP。
▼ 进化
Lange et al.（2003）通过系统发育分析发现，只有 2 个 fragilis 基因 fragilis-4（Ifitm5）和 fragilis（Ifitm3）、fragilis-2（Ifitm1）或 fragilis-3（Ifitm2）被从小鼠到人类保守。他们认为随后的基因复制可能在两个物种中孤立发生。
▼ 动物模型
Everitt等人（2012）使用Lange等人（2008）开发的敲除小鼠模型来测试IFITM蛋白对于流感病毒的内在抵抗是否至关重要。Everitt et al.（2012）观察到，缺乏 Ifitm3 的小鼠在受到正常低致病性流感病毒攻击时表现出暴发性病毒性肺炎，这与 1918 年高致病性“西班牙”流感造成的破坏相似。在体外也观察到类似的病毒复制增加，通过重新引入 Ifitm3 来挽救保护。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 流感，严重，易感
IFITM3、42T-C
Everitt等人（2012）在2009-2010年因H1N1/09大流行或季节性流感病毒感染而需要住院治疗的53名严重流感感染者（614680）中，发现IFITM3基因中存在一个SNP富集，即C SNP rs12252 的等位基因。C等位基因的存在导致同义变化，但改变了第一个剪接受体位点，并且可能与编码由于使用替代起始密码子而缺少前21个氨基酸的IFITM3蛋白的IFITM3剪接变体相关。当来自 CC 纯合子的淋巴母细胞系受到甲型流感病毒攻击时，它们比 TT 纯合子更容易受到感染，并且与大多数 TT 变异细胞相比，这种脆弱性与 IFITM3 蛋白表达水平较低相关。Everitt et al.（2012）还发现，与野生型 IFITM3 相比，表达 21 个氨基酸缺失蛋白的细胞未能限制病毒复制，这与 IFITM3 氨基端 21 个氨基酸是减弱囊泡病毒所必需的数据一致。口腔炎病毒体外复制（Weidner et al., 2010）。
