伴有 TDP43 内含物的额颞叶变性，与 GRN 相关

FTLD-TDP、GRN 相关
包含 TDP43 的额颞叶痴呆，与 GRN 相关
额颞叶变性伴泛素阳性内含物；FTLDU
额颞叶痴呆，泛素阳性；FTDU
痴呆症、遗传性吞咽障碍解除抑制; HDDD

此条目中代表的其他实体：

失语症，原发性进行性，包括；PPA，包括；

这种带有 TDP43 包涵体的额颞叶变性（FTLD-TDP）是由编码颗粒体蛋白前体的 GRN 基因（138945）突变引起的。

▼ 说明

FTLD-TDP 的临床特征是额颞叶痴呆（参见 FTD；600274），其表现出可变的表型表达，但最常见的是社交、行为或语言恶化，而不是记忆或运动缺陷。该表型的其他变异被称为“失语性失抑制性痴呆”和“原发性进行性失语症”（PPA）（Huey et al., 2006；穆克吉等人，2006；Mesulam 等，2007）。一些患者可能会临床诊断为阿尔茨海默病（AD；104300）或帕金森病（PD；168600），它们是这种疾病表型谱的一部分（Brouwers et al., 2007）。

FTLD-TDP 的遗传异质性

TDP43（TARDBP）的具体存在；605078）-神经病理学检查的阳性包含物定义了一组遗传异质性痴呆，统称为“FTLD-TDP”。FTLD-TDP 是一种神经病理学诊断；只有大约 20% 的神经病理学诊断患者有 GRN 突变（Van Deerlin 等人综述，2010）。

TDP43阳性包涵体也出现在ALS10（612069）中，这是由TARDBP基因（605078）突变引起的；IBMPFD（167320），由VCP基因（601023）突变引起；FTDALS（105550），由C9ORF72基因（614260）突变引起。

Mackenzie 和 Rademakers（2007）对 FTLD 的分子遗传学进行了详细回顾，特别强调了 FTLDU。Cairns and Ghoshal（2010）综述了FTLD（包括FTLD-TDP）的分子病理学和遗传异质性，并指出FTLDU现在称为FTLD-TDP。

▼ 临床特征

在一个巴伐利亚血统的俄亥俄州家庭中，Morris 等人（1984）描述了一种独特的疾病实体，他们将其称为“遗传性语言障碍性痴呆”，该疾病在 16 名活过 60 岁的成员中的 10 名中出现。在 3 代人中，疾病作为常染色体显性遗传；观察到男性之间的遗传。临床特征包括进行性认知缺陷、记忆丧失和人格改变、严重的语言障碍导致沉默症和食欲亢进。Morris等人（1984）提出Kim等人（1981）报道的亲属也有同样的疾病。这是一个意大利血统的家庭，一代中 10 名成员中有 4 人患有痴呆、语言障碍，在某些情况下还患有帕金森病和贪食症。

Froelich et al.（1997）和Basun et al.（1997）报道了一个瑞典大家族，其快速进展的FTD以常染色体显性遗传模式遗传。平均发病年龄为 51 ，平均病程为 3 年。详细描述了四名患者。两名患者出现言语障碍，导致进行性、不流利的失语，一名患者出现腿部失用症伴运动不能和肌肉强直的症状，一名患者出现鲁莽驾驶和性格改变。所有人都丧失了自发言语能力，其中 3 人情绪直率。所有患者额叶区域的脑灌注均减少。尸检显示额叶变性，伴有海绵状改变和神经胶质增生。Skoglund 等人（2009）报告了 Froelich 等人（1997）和 Basun 等人（1997）报告的瑞典家庭的后续情况，并增加了 6 名额外的受影响个体。这些额外的患者出现人格和行为改变（2）、语言障碍（2）和记忆障碍（2）。尽管该家族的初始症状存在很大差异，但临床特征的共同模式包括疾病快速进展和最终出现不流利失语并丧失自发言语能力。肢体共济失调和帕金森症是不常见的症状，虽然有 3 名患者出现吞咽困难，但没有运动神经元疾病。神经病理学检查显示额颞叶神经变性，伴有泛素和 TDP43 免疫反应性神经元内包涵体。分子分析发现GRN基因（138945.0016）存在移码突变，导致功能性单倍体不足。

Lendon等（1998）研究了与Morris等（1984）报道的具有相同表现的亲属，并将该疾病重新命名为遗传性语言障碍去抑制性痴呆（HDDD）。对于这两个家族来说，发病的平均年龄约为 60 岁。Lendon等人（1998）报道的亲属中疾病持续时间范围为5至11年，Morris等人（1984）报道的亲属中疾病持续时间为4至22年。早期表现包括逐渐发病、进行性记忆丧失和其他认知缺陷。与阿尔茨海默病痴呆（AD；104300）。这些包括言语犹豫、自发输出减少、流畅性下降、睡眠障碍发展为听觉和阅读理解缺陷，以及最终的沉默症。Morris等人（1984）报道的亲属中行为和性格的改变是偶然的，而Lendon等人（1998）报道的亲属中行为和性格的改变更为显着，有时作为初始症状出现。两个家族的一些患者都存在抑制失调、性欲亢进、贪食症、不当行为和不习惯的过量饮酒。同样在这两个家族中，帕金森病特征也经常出现，通常是在疾病的后期阶段。

Kertesz 等人（2000）报道了一个患有高度渗透性常染色体显性额颞叶痴呆（或“临床皮克病”）的家族。发病年龄为 38 至 44 ，进展迅速。受影响的成员具有相似的临床特征，即社交退缩、缺乏动力、行为不当、抑制解除和坚持不懈。惊人相似的特征是口语过多和偷窃。Kertesz et al.（2000）指出了与 Kluver-Bucy 综合征的相似之处。神经心理学检查显示注意力不集中、找词困难和记忆混乱。

Rosso等（2001）报道了一个荷兰大家族，此前Heutink等（1997）曾报道过与染色体17q21-q22（lod评分为3.46）相关的常染色体显性额颞叶痴呆（FTD），但没有tau突变基因（MAPT；157140）。平均发病年龄为 61 ，最主要的症状是丧失主动性和自发言语能力下降。其他特征包括烦躁不安、语言困难和口欲过多。

Krefft et al.（2003）报道了 3 名同胞患有典型的原发性进行性失语症，定义为一种孤立的进行性语言功能障碍。找词和命名困难分别发生在 60 岁、61 岁和 65 岁时。全部显示左额颞叶萎缩。最大的兄弟姐妹患有轻度右侧运动障碍，包括偏瘫和轻度震颤，发病后 12 年后以沉默和卧床不起的方式去世。一个弟弟出现了行为改变，一个妹妹出现了明显的帕金森症、皮质释放症状和痴呆症。她在发病 4 年后死亡，尸检神经病理学检查显示皮质明显变薄，伴有神经元损失、神经胶质增生、海绵组织增生和皮质神经元内泛素阳性包涵体。其他特征包括海马硬化和黑质路易体，这可能代表了同时存在的病理过程。遗传分析排除了 MAPT 基因的常见突变。

Mesulam et al.（2007）报道了两姐妹具有原发性进行性失语症的典型表现。表型为孤立性失语症，分别始于 65 岁和 62 ，没有其他特征。失语症在 2 至 3 年内迅速发展为完全沉默症。一位姐妹出现右侧震颤、笨拙、僵硬和运动功能受损。遗传分析发现GRN基因杂合突变（R493X；138945.0009）在两姐妹中。Gliebus 等人（2010）报道了 Mesulam 等人（2007）报道的 1 位患有 PPA 的姐妹的神经病理学结果。她在发病5年后去世，享年67岁。与右侧相比，她的左侧顶下小叶和颞上回有明显更多的神经元核内和细胞质 TDP43 阳性包涵体和营养不良的神经突，这与大脑语言区域的受累一致。研究结果表明，该患者的失语表型与大脑语言相关区域而非记忆相关区域的病理受累之间存在一致性。

在一项回顾性研究中，Van Deerlin等人（2007）将9例具有FTLDU和GRN突变的患者与19例具有相同FTLDU病理诊断但无GRN突变的患者的临床特征进行了比较。家族史在有突变的人中更为常见。尽管两组患者都存在社交和人格缺陷，但神经心理学测试表明，具有 GRN 突变的患者有显着的识别记忆缺陷，而没有 GRN 突变的患者则有显着的语言缺陷。Van Deerlin等（2007）得出结论，GRN突变患者与病理诊断相同但无GRN突变的患者在临床上有所不同。

Rogalski et al.（2008）观察到，与 84 名 FTD 行为变异个体（7.1%）相比，108 名 PPA 先证者（14.8%）及其一级亲属（29.6%）自我报告学习障碍的频率显着更高及其亲属（14.3%）、154 名 AD 患者（4.5%）及其亲属（10.4%）、353 名对照者（1.4%）及其亲属（6.8%）。PPA 患者和 PPA 家庭成员特别报告了语言领域的缺陷，这表明患有 PPA 的个体可能在语言基础的大脑解剖区域中存在先行选择性脆弱性。

Rohrer et al.（2008）报道了一个大型英国亲属患有与GRN基因突变相关的FTLDU（138945.0005）。平均发病年龄为57.8岁。所有患者均具有额颞叶变性的临床和影像学特征，并伴有行为改变和语言缺陷。2 名患者出现不流利的失语症，其中 3 名患者在患病几年后变得哑口无言。大多数患者还具有提示顶叶受累的特征，包括计算障碍、视觉知觉/视觉空间功能障碍和肢体失用症。脑成像显示萎缩扩展到顶叶。

Moreno等人（2009）报告了21例巴斯克血统的由GRN基因（138945.0019）相同杂合突变引起的FTD患者的临床特征。平均发病年龄为59.2岁（范围为42至71岁），21名患者中有4人在平均病程4.75年后死亡。总体而言，14 人（66.7%）被诊断为行为变异 FTD，10 人（47.6%）被诊断为皮质基底节变性，7 人（33.3%）被诊断为进行性非流利性失语。没有人出现运动神经元疾病/ALS 的症状，但 8 名患有皮质基底节变性的患者出现运动症状，包括肢体僵硬或失用和肌阵挛。最突出的行为症状是冷漠、冲动、抑制解除和贪食症，表明内侧额叶和眶额皮质受累。书写困难、计算障碍、失用症和偏侧忽视提示顶叶功能障碍。

Kelley et al.（2010）报道了一个常染色体显性遗传的FTLD大家族，该家族与GRN基因杂合突变（154delA；154delA）相关。138945.0017）。在 10 名受影响个体中，6 人出现早期遗忘症状，导致初步临床诊断为阿尔茨海默病或遗忘性轻度认知障碍，3 人患有额颞叶痴呆；1 人患有非特异性痴呆。6 名患者的神经病理学检查显示 FTLD 具有泛素阳性神经元细胞质和核内包涵体，即使在 AD 诊断患者中也是如此。第三代平均发病年龄（60.7岁）较第二代（75.8岁）年轻。Kelley et al.（2010）指出，一些GRN相关FTLD个体的表现可能包括类似阿尔茨海默病的临床特征，特别是顺行性遗忘症。

在一项国际合作研究中，比较了 97 名因 GRN 突变而导致的无关 FTLD 患者和 453 名没有 GRN 突变的 FTLD 患者的临床特征，Chen-Plotkin 等人（2011）发现了两组之间的临床差异。携带GRN突变的患者发病年龄较轻（中位年龄58.0岁vs 61.0岁），死亡年龄较轻（中位年龄65.5岁vs 69.0岁），运动神经元疾病较少（5.4% vs 26.3%）。临床诊断帕金森病、皮质基底节综合征和进行性核上性麻痹在GRN突变携带者中更为常见（5.3% vs 1.3%），并且更多GRN突变患者出现失语症。鉴定出 50 种不同的突变，最常见的是 R493X（138945.0009），在 18.6% 的 GRN 病例中发现。A9D 突变（138945.0008）在 6.2% 的病例中被发现，与其他 GRN 突变的患者相比，该突变与更年轻的发病年龄（51.0 岁）和更多的帕金森病特征相关。

神经病理学发现

Morris等人（1984）报道，他们的4名患者的完整神经病理学检查显示不对称局灶性脑萎缩（皮克病的特征）、神经炎斑块（阿尔茨海默病的特征）以及脑干色素核中神经元的耗竭（震颤麻痹的特征）。还存在皮质神经元损失、大脑皮质外层的非特异性海绵状变性和反应性神经胶质增生。皮克细胞和皮克小体不存在，并且在 1 名患者中，黑质神经元中存在路易体。遗传性研究结果为阴性。Morris 等人（1984）得出的结论是，这是一个独特的实体，但“最好将其视为皮层神经元变性的皮克-阿尔茨海默谱系的一部分。”

Behrens 等人（2007）提供了 Morris 等人（1984）报告的另一位家族成员的神经病理学分析。她的病程与其他家庭成员相似，62 岁时出现人格改变和抑制解除，随后出现不流利的语言障碍和记忆丧失，进而发展为沉默症和完全依赖，最终于 84 岁时死亡。脑萎缩。组织病理学显示额叶、颞叶和顶叶皮质中存在浅表微空泡、明显的神经元缺失、神经胶质增生以及泛素阳性、tau 阴性的细胞质和核内神经元包涵体。顶叶和枕叶皮质中也经常出现神经炎斑块和神经原纤维缠结。该病例符合 FTLD-U 和阿尔茨海默病的神经病理学标准。没有皮克尸体在场。

Kertesz 等人（2000）对受影响的家庭成员进行的神经病理学检查显示严重的海马萎缩、额叶萎缩、黑质色素神经元丧失以及对 tau 或 α-突触核蛋白没有免疫反应的泛素阳性包涵体（国家核安全局；163890）。作者将这些内含物称为 ITSNU。未检测到 MAPT 基因突变。Rosso 等人（2001）对受影响的家庭成员进行的神经病理学检查也显示出对 tau 或 α-突触核蛋白没有免疫反应的泛素阳性包涵体。tau 亚型分布未见异常。

Mackenzie 等人（2006）报道的加拿大大家庭的四名受影响成员已接受尸检。在所有病例中，脑萎缩均为中度至重度，并且主要局限于额叶。尾状核头部常有轻度萎缩，黑质色素沉着有一定程度的丧失。新皮质的显微镜检查显示非特异性慢性退行性变化，包括神经元损失和神经胶质增生，其严重程度从前到后的解剖梯度。除了 1 名家庭成员中发现的少量神经原纤维缠结外，银染或 tau、α-突触核蛋白或非磷酸化或磷酸化神经丝的免疫组织化学未发现其他病理；具体来说，没有老年斑、皮克小体、路易体、神经胶质内含物或消色差神经元。相反，在所有病例中，额叶和颞叶新皮质的浅层中都存在泛素免疫反应性神经突和神经元细胞质内含物。在所有 4 例病例中均发现了离散致密泛素免疫反应性神经元核内包涵体，并且与致密神经元细胞质包涵体具有相似的解剖学分布，在额叶新皮质和纹状体中数量最多，在齿状颗粒细胞、苍白球和丘脑中较少见。神经元核内包涵体的数量因解剖区域而异，并且它们的数量总是远少于神经元细胞质包涵体。除泛素外，所有神经元核内包涵体均对 SUMO1 有反应，并且一部分对 PML 呈阳性，Mackenzie et al.（2006）表明这些包涵体在核体中形成，并提供了 tau 阴性 FTD 中神经退行性变的可能机制。与染色体 17q21 连锁。

Neumann et al.（2006）确定TDP43（605078）是泛素阳性、tau蛋白和α-突触核蛋白阴性额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症的主要致病蛋白（见105400）。病理性 TDP43 过度磷酸化、泛素化并裂解生成 C 末端片段，仅从受影响的中枢神经系统区域（包括海马、新皮质和脊髓）中回收。Neumann et al.（2006）得出结论，TDP43代表了连接这些神经退行性疾病的共同病理底物。

Mukherjee 等人（2006）描述了 Lendon 等人（1998）报道的家族中 8 名受影响个体的额外神经病理学发现。萎缩程度从中度到重度不等，额叶最明显，颞叶和顶叶萎缩程度较轻。所有病例均存在严重的皮质神经元丢失、海绵状态和反应性星形细胞增多症。与阿尔茨海默病中常见的情况相比，海马体的萎缩程度较轻，神经元损失也较少。免疫组织化学分析显示泛素阳性、tau 阴性、神经元细胞质包涵体；营养不良的神经突；8 例中有 7 例出现神经元核内包涵体。进一步的研究表明颗粒体蛋白前体不是任何病理性包涵体的组成部分。

Forman 等人（2006）对 124 名临床或病理诊断为额颞叶痴呆的患者进行了临床病理学评估。神经病理学检查显示，46% 的人患有 tau 蛋白病，29% 的人患有泛素内含物 FTLD，17% 的人患有与阿尔茨海默病一致的结果。具有泛素包涵体的 FTLD 患者更有可能出现社交和语言功能障碍；tau蛋白病更常与锥体外系疾病相关；AD 与记忆力和执行功能的更大缺陷有关。

Davion et al.（2007）发现9名病理诊断为FTLDU的患者中有4名存在GRN基因突变（138945.0009；138945.0012；138945.0013）。两名患者患有额颞叶痴呆，两名患者患有原发性进行性失语。所有9例患者的神经病理学检查均显示，GRN突变者在额叶、颞叶和纹状体中泛素化神经元细胞质和核内包涵体比无GRN突变者（齿状回神经细胞质内包涵体更多）。

Grossman 等人（2007）指出，FTLDU 的几种亚型已根据 TDP43 阳性泛素包涵体的神经病理学定位进行了表征。在对 23 名患者的回顾性分析中，作者发现亚型之间存在显着的临床差异。23名患者中只有4名GRN基因发生突变；这是一项病理学研究。存在大量 TDP43 阳性神经元胞浆内包涵体的患者生存期较短；具有大量 TDP43 阳性神经突的患者难以命名物体；TDP43 阳性神经元核内包涵体患者存在严重的执行缺陷。FTLDU 亚组中泛素病理特征的不同解剖分布与其认知缺陷一致。

▼ 诊断

Finch等人（2009）使用ELISA分析连续测量了207名FTLD患者、70名对照个体、72名早发的可能阿尔茨海默病患者以及9名有症状和18名无症状GRN突变携带者亲属的血浆GRN水平。所有 8 名携带 GRN 功能丧失突变的 FTLD 患者均显示血浆 GRN 水平显着降低，约为非 GRN 携带者和对照个体水平的三分之一（p 小于 0.001）。8例GRN突变携带者（范围为53-94 ng/ml）和191例非GRN突变携带者（范围为115-386 ng/ml）血浆GRN水平分布不存在重叠。在无症状 GRN 突变携带者中也发现了类似的低水平 GRN。ELISA分析还鉴定出1名（1.4%）可能携带GRN突变的AD患者。ELISA 技术仅鉴定全长 GRN，但不能鉴定 GRN 片段。研究表明，血浆GRN的ELISA分析可以检测致病性GRN突变的无症状携带者。

▼ 临床管理

为了评估氨基糖苷类是否可以促进GRN基因中无义突变的通读，Kuang等人（2020）用带有野生型GRN或与FTD相关的3个突变之一（R493X, 138945.0009; R493X, 138945.0009; Q125X 138945.0002；或Y229X），并测试了11种氨基糖苷类药物和临床批准的通读小分子PTC124的通读效果。G418 和庆大霉素均以时间和剂量依赖性方式诱导具有 R493X 突变的 GRN 的通读，但不诱导其他 GRN 突变体的通读。G418 对通读的影响比庆大霉素更强。R493X GRN 突变体的通读产物具有与野生型 GRN 相似的亚细胞定位。基于这些发现，Kuang 等人（2020）提出，通读促进疗法可以为因无义突变而患有 FTD 的个体提供潜在的治疗途径。

▼ 测绘

Froelich et al.（1997）将瑞典一个大家族的 FTD 对应到染色体 17。发现了与染色体 17q12-q21 的可能连锁，标记 D17S806 在 theta = 0.0 处的最大 2 点 lod 得分为 2.76，并且峰值多点同一标记的对数值为 2.86。测序分析排除了 MAPT 基因的突变。

通过连锁分析，Lendon 等人（1998）证明了该疾病在其亲属中与染色体 17q21-q22 存在连锁，在 0.0 重组时最大对数得分为 3.68。

Rademakers等（2002）报告了对一个常染色体显性早发性痴呆（平均发病年龄64.9，范围53至79岁）的4代家系进行全基因组搜索的结果。在这个家族中，他们排除了阿尔茨海默病基因的突变、朊病毒蛋白基因（PRNP；176640），以及 MAPT 基因的外显子 9 至 13。Rademakers 等人（2002）在 D17S951 处获得了与染色体 17q21 标记的结论性连锁，最大多点 lod 得分为 5.51，并在 D17S1787 和 D17S958 之间确定了一个包含 MAPT 的 4.8 cM 候选区域。该家族的临床和神经病理学随访表明，该表型与额颞叶痴呆最相似，其特征是密集的泛素阳性神经元包涵体，但 tau 阴性。MAPT 的广泛突变分析确定了外显子、内含子、非翻译区和 5 素调节序列的 38 个序列变异；然而，疾病单倍型内没有发生任何情况。

Mackenzie et al.（2006）报道了一个加拿大大家族，其常染色体显性 FTD 与染色体 17q21 相关，其最大多点 Lod 得分为 3.911，其中含有 MAPT。他们无法通过直接测序来识别 MAPT 中的点突变，也无法使用荧光原位杂交来识别 MAPT 基因的任何总体改变。

▼ 分子遗传学

Zhukareva等人（2001）指出，在Lendon等人（1998）报道的与17q21-q22建立连锁的家族中没有检测到tau基因突变。然而，他们通过对有和没有神经元变性的大脑区域的蛋白质提取物进行蛋白质印迹分析，发现了 tau 蛋白的丢失，并得出结论，从功能上讲，这种 tau 蛋白的丢失可能相当于 tau 基因的致病性突变。

在一系列 98 名谱系无关的比利时额颞叶变性（FTLD）患者中，van der Zee 等人（2006）在 2 名患者 b 伸蛋白 g 中鉴定出含有祖先 8-cM MAPT 的单倍型，属于多重家族 DR2 和 DR8，没有明显的 MAPT 突变，其中 FTLD 最终与 17q21 相关（D17S931 的最大总 lod 得分为 5.28）。有趣的是，在另外 5 名家族性 FTLD 患者中观察到相同的 DR2/DR8 祖先单倍型，表明创始人效应。在 FTLD 系列中，DR2/DR8 祖先单倍型解释了 7%（98 例中的 7 例）的 FTLD 和 17%（42 例中的 7 例）的家族性 FTLD，并且比 MAPT 突变（98 例中的 1 例，或 1%）高出 7 倍。。临床上，DR2/DR8 单倍型携带者表现为 FTLD，通常以语言障碍为特征，1 名携带者的神经病理学诊断为 FTLD，伴有罕见的 tau 阴性泛素阳性包涵体。van der Zee 等人（2006）共同得出结论，他们的结果强烈表明 17q21 中的 DR2/DR8 创始人单倍型含有 tau 阴性 FTLD 致病突变，这种突变是比利时 FTLD 比 MAPT 突变更常见的原因。

Baker等人（2006）在Mackenzie等人（2006）报道的UBC17家族中发现了颗粒体蛋白前体基因（138945.0005）外显子1的移码突变。Baker等人（2006）随后对来自另外41个家庭的受影响个体的GRN进行了测序，这些个体的临床和病理特征与tau阴性FTD一致。该分析在 8 个家族中发现了另外 7 个 GRN 突变，每个突变都预测会导致编码序列提前终止。这些突变包括 4 个无义突变、2 个移码突变和 8 号外显子 5-prime 位点的突变。

Cruts et al.（2006）在van der Zee et al.（2006）报道的比利时创始家族中孤立发现颗粒体蛋白前体突变：内含子0剪接供体位点发生突变，表明核降解导致突变转录物丢失（138945.0001））。Cruts et al.（2006）也发现了起始蛋氨酸的突变，并发现GRN单倍体不足会导致神经变性，因为GRN介导的神经元存活率降低。此外，在比利时一系列家族性 FTD 患者中，GRN 突变的频率是 MAPT 突变的 3.5 倍，这强调了 GRN 在 FTD 发病机制中的主要参与。

Baker等人（2006）和Cruts等人（2006）均在Rademakers等人（2002）报道的荷兰家族中发现了提前终止突变（138945.0002）。

在最初由 Lendon 等人（1998）报道的 HDDD 家族受影响成员中，Mukherjee 等人（2006）发现了 GRN 基因的杂合突变（A9D；138945.0008）。

Huey et al.（2006）鉴定出GRN基因中的一个无义突变（R493X；138945.0009）在 3 名患有快速进展性额颞叶痴呆的无关患者中。所有人都主要有行为症状，其中 2 个家庭表现出轻度帕金森症。2 名患者的脑部影像学显示额颞叶萎缩和代谢减退（以右侧为主）。在Krefft等人（2003）报道的原发性进行性失语症患者中，Mesulam等人（2007）在GRN基因中发现了杂合的R493X突变。

Le Ber等人（2007）在210名无关的额颞叶痴呆患者中发现了10名（4.8%）GRN基因中的9个新的无效突变。家族性病例的频率为 12.8%（39 例中的 5 例），散发性病例的频率为 3.2%（158 例中的 5 例）。表型具有异质性，发病年龄为45～74，常见早期失用症（50%）、幻视（30%）和帕金森症（30%）。在 43 名患有痴呆和运动神经元疾病的患者中未发现 GRN 突变。Le Ber等人（2007）指出，已在全球患者中发现了31种GRN突变。

在Morris等人（1984）最初报道的受影响家庭成员中，Mukherjee等人（2008）发现了GRN基因的杂合突变（138945.0014）。另一个患有该疾病的家庭的受影响成员被发现携带相同的突变，单倍型分析表明存在创始人效应。蛋白质印迹分析显示，与对照相比，GRN 蛋白减少了 50%，表明单倍体不足。

Borroni 等人（2008）在 243 名临床诊断为 FTLD 的无关意大利患者中，发现 4 名（1.64%）人的 GRN 基因（138945.0015）存在致病性突变。两名女性患者被诊断患有额颞叶痴呆行为变异型，两名男性患者被诊断患有进行性非流利性失语症。估计发病年龄从 53 岁到 64 岁不等，所有患者都显示出额颞叶脑区灌注不足的证据。4 人中的 3 人有该病的家族史。考虑到研究中的所有患者都有众所周知的痴呆家族史，这种突变的频率为 6%（84 例中的 4 例）。单倍型分析表明存在创始人效应。

Gijselinck et al.（2008）详细回顾了与额颞叶变性相关的颗粒蛋白突变。他们指出，在全球 163 个家族中发现了 63 个杂合功能丧失突变，约占 FTLD 的 5% 至 10%。

Seelaar等（2008）在364名额颞叶痴呆先证者中发现98名（27%）有符合常染色体显性遗传的家族史。在家族病例中，GRN 和 MAPT 基因突变的比例分别为 6% 和 11%。与 MAPT 突变患者（52.4 岁）相比，GRN 突变患者的平均发病年龄（61.8 岁）更高。神经病理学结果（如果有）与遗传分析一致。

Rademakers 等人（2008）在一项针对 59 名经病理证实的 FTLDU 患者和 433 名对照者的人群研究中，发现了一个 C-to-T SNP（rs5848；138945.0018）位于GRN基因的3-prime非翻译区，当以纯合状态存在时，该区域会增加发生FTLDU的风险。功能研究表明，次要 T 等位基因增加了 MIR659（一种光电抑制因子）的结合，为 GRN 功能丧失提供了一种新机制。

Rohrer et al.（2009）发现，在225名诊断为FTLD的患者中，41.8%有该病的家族史，尽管只有10.2%有明确的常染色体显性遗传病史。患有这种疾病行为变异的人比患有语言综合症的人更有可能有阳性家族史。该队列中分别有 8.9% 和 8.4% 的人发现 MAPT 和 GRN 基因突变。

Yu等人（2010）报道了一项涉及8个学术中心的GRN突变大型合作研究的结果。在 434 名患有各种形式的认知神经退行性疾病的患者中发现了 24 种致病性 GRN 突变，其中包括 8 种新突变。在可获得信息的 FTD 患者中，大约 55% 有该疾病的家族史。总体而言，GRN 突变频率为所有 FTD 谱病例的 6.9%（434 例中的 30 例）。病理确诊为 FTLD-U 的患者中，出现频率为 21.4%（42 例中有 9 例）；16.0%（175 例中的 28 例）有家族史的 FTD 谱病例；56.2%（16 人中的 9 人）有家族史。作者指出，GRN 突变仅在 FTD 谱病例中发现，而在其他相关神经退行性疾病中未发现，例如 Pick 病（172700）或进行性核上性麻痹（PSNP1; 601104）。此外，在ALS（105400）或多系统萎缩（MSA；MSA）患者中未发现GRN突变。146500）其中TDP43沉积是一种神经病理学特征。Yu等（2010）得出结论，GRN的单倍体不足是导致FTD的主要机制。

基因修饰剂

Van Deerlin 等人（2010）对来自 11 个国家 45 个临床中心的 515 名 FTLD-TDP 个体和 2,509 名对照者进行了全基因组关联研究。89例（17.7%）患者存在GRN基因突变，23%伴有运动神经元疾病。在染色体 7p21.3 上，跨越 TMEM106B 基因（613413）的 68 kb 区间内，FTLD-TDP 与 12 个强连锁不平衡（LD）SNP 之间存在显着关联。最显着的关联是与位于 TMEM106B 下游 6.9-kb 的 T 到 C 转换（rs1990622）（优势比为 0.61；p = 1.08 x 10（-11））。该研究结果在 89 名患者的队列中得到了重复，其中 10 名患者（13.5%）患有 GRN 突变。当按GRN突变状态分层时，rs1990622仍然显示出与FTLD-TDP显着相关，无论是有GRN突变还是无GRN突变（分别为p = 1.34 x 10（-9）和6.90 x 10（-7））。进一步的研究表明，rs1990622的T风险等位基因与淋巴母细胞系中TMEM106B蛋白和mRNA表达增加显着相关。与对照组相比，18 名 FTLD-TDP 患者的脑组织显示 TMEM106B 表达增加，并且该表达与 T 风险等位基因的存在相关；这些结果在 GRN 阳性和 GRN 阴性个体中都有发现。结果与 GRN 突变可能作用于 TMEM106B 表达上游并增加 FTLD-TDP 风险的模型相一致。Van Deerlin et al.（2010）得出结论，染色体 7p21.3 上的一个位点很可能反映了影响 TMEM106B 基因表达的变异，代表了发生 FTLD-TDP 的遗传风险因素，无论是在有还是没有 GRN 突变的患者中。

Finch等人（2011）发现TMEM106B基因中的SNP与GRN突变导致的FTLD患者的疾病外显率之间存在显着关联。在 78 名 GRN 突变阳性患者中，3 个 SNP 次要等位基因的纯合携带者频率显着下降，其中 rs1990622 的结果最强（患者中 CC 基因型频率为 2.6%，而对照组中 CC 基因型频率为 19.1%）控制，p = 0.009）。只有 2 名患者的这些 SNP 是纯合的，并且与其他患者相比，两人均表现出较晚的发病时间。这些 SNP 的次要等位基因与对照组血浆 GRN 蛋白水平升高以及患者和对照组 GRN mRNA 水平升高之间也存在显着相关性。TMEM106B 水平和 GRN 水平之间存在负相关。TMEM106B 基因测序鉴定出一个与其他 2 个 SNP 连锁不平衡的编码变体（thr185-to-ser、T185S、rs3173615）。Finch et al.（2011）指出GRN的单倍体不足与疾病发展相关，并推测TMEM106B的变异可能改变GRN水平，从而影响突变携带者的疾病外显率。

Cruchaga et al.（2011）在一项针对 4 个 FTLD 家族的 50 名 GRN 突变携带者的研究中发现，rs1990622 的 A 风险等位基因与较早发病年龄之间存在显着关联：风险 A 等位基因纯合子的中位发病年龄为 13比小G等位基因的杂合子和纯合子早几年（p = 9.9 x 10（-7））。在突变携带者和健康老年人中，风险等位基因与 GRN 血浆水平降低之间也存在关联。然而，与Van Deerlin等人（2010）的研究结果不同，Cruchaga等人（2011）发现非痴呆个体额叶皮质中的SNP和TMEM106B或GRN mRNA水平之间没有关联，这表明rs1990622与GRN的关联血浆水平不是由基因表达的变化驱动的。T185S变体与rs1990622完全连锁不平衡。

Gallagher 等人（2017）发现 rs1990622 的 A 风险等位基因与多种细胞类型（包括类淋巴母细胞系）以及健康人的多个脑区域中 TMEM106B 表达增加之间存在关联。HeLa 细胞和神经元中 TMEM106B 表达的增加导致溶酶体增大和细胞死亡增加。附近的非编码变体 rs1990620 也被鉴定出来，并被证明可以招募染色质组织蛋白 CTCF（604167）来影响多个顺式调控元件（包括 TMEM106B 启动子）之间的长程染色质环相互作用。研究结果表明，7p21 位点的变异可能会影响基因表达，包括 CTCF 介导的 TMEM106B 基因调控，并在神经退行性疾病中发挥推定作用。

▼ 动物模型

Tsai et al.（2010）通过在前脑中转基因过表达Tdp43生成了FTLDU 小鼠模型。转基因小鼠表现出学习和记忆受损、进行性运动功能障碍和海马萎缩。这些损伤伴随着磷酸化 Erk 水平的降低（参见 MAPK1；176948）和磷酸化Creb（CREB1; 123810）以及转基因小鼠大脑中神经胶质细胞增生水平的增加。具有Tdp43阳性、泛素阳性神经元细胞质内含物（NCIs）和Tdp43缺失细胞核的细胞以年龄依赖性方式出现在转基因老鼠大脑中。Tsai et al.（2010）的结论是，前脑中TDP43蛋白水平的升高足以导致TDP43阳性、泛素阳性NCI的形成和神经退行性变。