噻美特寡肽酶 1；THOP1

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HGNC 批准的基因符号：THOP1

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:2,785,503-2,815,807（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

参与淀粉样蛋白前体蛋白（APP；淀粉样蛋白形成过程）的蛋白酶 104760）代表了家族性阿尔茨海默病（AD2；AD2；104760）突变位点的可能候选者。104310）。阿尔茨海默病的脑实质和脑血管系统中有毒淀粉样蛋白的形成需要从其前体 APP 中蛋白水解释放 39 至 43 个氨基酸的淀粉样蛋白 β 肽。Papastoitsis 等人（1994）从人阿尔茨海默病脑中纯化并表征了一种金属蛋白酶，该金属蛋白酶能够切割包含淀粉样蛋白 β 肽氨基末端的合成肽，并从重组人 APP 中产生淀粉样蛋白生成片段。序列比对发现，该酶THOP1与之前描述的大鼠金属内肽酶24.15（EC 3.4.24.15）具有高度同源性。人类酶的体外β-分泌酶样活性，结合其在神经元中的定位以及与从兔视神经纯化的运输囊泡中的 APP 的共定位，使该酶成为 APP 淀粉样蛋白形成过程中有趣的候选者。

Garrido等人（1999）通过对小鼠垂体促肾上腺皮质细胞进行免疫细胞化学和蛋白质印迹分析，观察到内源性Thop1呈点状分布和可变的强烈核染色。Thop1与突触融合蛋白-6（STX6; 603944）位于核旁区域，在整个细胞体的小泡状细胞器中发现，在一些细胞器中与 ACTH 共存。

▼ 基因功能

主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子上呈递的大多数抗原肽是在蛋白质加工过程中由氨基酸体产生的。为了确定胞质肽酶是否会破坏这些肽，York et al.（2003）在细胞中过表达 TOP。他们发现，TOP 过表达减少了 I 类 MHC 分子对抗原肽的呈递，但不会减少 II 类分子的抗原肽呈递，后者呈递在内质网和内体中产生的肽，而 TOP 不表达在内质网和内体中。通过小干扰 RNA 增强 I 类抗原肽呈递来预防 TOP 表达。York等人（2003）得出结论，TOP参与降解从蛋白酶体中释放的肽并限制抗原呈递的程度。

Norman et al.（2003）表明神经溶素（NLN；611530）和THOP1具有肽链内切酶活性，并证明它们存在于绵羊主动脉和人脐静脉内皮细胞中。膜和可溶性 THOP1 均催化缓激肽在 phe5-ser6 键处的裂解，尽管还有其他激肽酶在此肽键处具有活性。

▼ 测绘

Meckelein等人（1996）利用编码大鼠Thop1酶的cDNA，通过与人/啮齿类体细胞杂交体的DNA杂交，将人THOP1基因分配给染色体19。通过荧光原位杂交，他们将该基因定位于19q13.3。然而，在将THOP1基因定位到人类染色体19的高分辨率粘粒重叠群图谱后，Torres等人（1998）发现Meckelein等人（1996）对19q13.3的FISH定位是错误的。阳性克隆的杂交和FISH图谱结果表明THOP1定位于19p13.3，因此排除THOP1作为AD2的候选基因。