补体成分 1 抑制剂；C1NH

丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂，G 类，成员 1; SERPING1
C1I; C1INH

HGNC 批准的基因符号：SERPING1

细胞遗传学定位：11q12.1 基因组坐标（GRCh38）：11:57,597,685-57,614,848（来自 NCBI）

▼ 说明

C1NH（SERPING1）基因编码丝氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制补体系统经典途径和凝集素途径的蛋白质，例如C1r（613785）、C1s（120580）、MASP1（600521）和MASP2（605102），以及参与纤溶、内源性凝血和接触系统的酶，如纤溶酶（参见PLG, 173350）、因子XI（F11; 264900），因子XII（F12；610619）、血浆激肽释放酶（KLK1；147910）（Veronez 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

C1抑制剂（C1NH）的碳水化合物含量为35%，是糖基化程度最高的血清蛋白。它在肝脏中以单氨基酸链的形式合成。Davis 等人（1986）描述了一个 cDNA 克隆，它代表了大约一半的蛋白质编码序列。在测序的区域中，C1NH与抗凝血酶III（107300）的同一性约为22％，与α-1-抗胰蛋白酶（107400）和α-1-抗胰凝乳蛋白酶（107280）的同一性为26％，与血管紧张素原的同一性为18％。

Bock等人（1986）通过肽和DNA测序克隆了人类C1抑制剂的cDNA，并确定单链部分有478个氨基酸残基，占循环蛋白分子量的一半多一点，即 104 kD。氨基酸和 cDNA 序列的比较表明，分泌是由 22 个残基信号肽介导的，并且不会发生进一步的蛋白水解加工。

▼ 基因功能

C1抑制剂通过抑制补体第一组分C1r和C1s的蛋白水解活性来调节补体第一组分C1。这可以防止 C1 激活 C4 和 C2。C1抑制剂还抑制其他几种丝氨酸蛋白酶，包括纤溶酶、激肽释放酶以及凝血因子XIa和XIIa（Davis et al., 1986）。

▼ 基因结构

Zahedi等（1993）确定C1NH基因含有8个外显子。

▼ 测绘

Cox和Franke（1985）通过对人胎肝和大鼠肝癌细胞杂交的研究，得出C1抑制基因位于染色体4、8、12、20或21上。Davis等（1986）证明C1NH基因位于染色体11上，通过使用cDNA克隆来研究杂交细胞。Cohen-Haguenauer et al.（1986）利用体细胞杂交体中的 cDNA 探针，确认了染色体 11 的归属。Bock et al.（1986）通过对染色体 11 DNA 进行 Southern blot 分析，将该基因归属于 11p11.2-q13。小鼠-人类杂交细胞，其中一些含有染色体重排。Theriault等人（1989，1990）利用原位杂交获得了人类C1抑制基因在染色体11q11-q13.1上的更精确定位。

Lener等（1998）通过重组自交系研究和荧光原位杂交将C1inh基因定位到小鼠染色体2。

▼ 分子遗传学

C1NH 基因突变已被证明可引起遗传性血管性水肿-1 和-2（106100）。HAE1 患者（抗原性正常蛋白缺失或水平较低）似乎存在 C1 抑制基因缺失或由于终止密码子而导致转录本被截短，而 HAE2 患者（功能失调蛋白水平升高或正常）则表现为 C1 抑制基因缺失或转录本被截短。单碱基取代（Davis et al., 1992; 西卡迪和阿戈斯托尼，1996）。HAE1 和 HAE2 在临床上无法区分。

Stoppa-Lyonnet 等人（1987）研究了 2 个患有 HAE1 的家庭的多名成员以及 6 名无关患者的 DNA。使用 cDNA 探针，他们在这两个家族中较大的一个家族中鉴定出了一组 4 个独特的限制性位点。这些标记物与低 C1 抑制剂水平的严格共分离表明，有缺陷的结构基因是导致该疾病的原因。在这个家族中，他们发现 C1 抑制剂基因的 5 素半发生了改变。在另外两个例子中，结构变化似乎存在于基因的该部分。他们得出的结论是，可能每个携带 HAE1 的家族都携带 C1 抑制基因的独特变体，并且基因改变更多地是由 DNA 重排引起的，而不是由核苷酸取代引起的。

相比之下，Cicardi 等人（1987）在 24 个 HAE1 家族中仅发现了 2 个，在 5 个 HAE2 家族中仅发现了 1 个 RFLP。他们将这些发现解释为表明大多数突变是点突变或其他“次要”缺陷，而不是主要缺失或重排。此外，Cicardi等人（1987）从Northern和Southern印迹分析中得出结论，HAE1中的缺陷（或多个缺陷）是预转录的，但不是由于缺失或主要染色体重排造成的。

Ariga等人（1990）在2个C1抑制剂缺陷的家系中发现缺失是2个Alu重复DNA元件重组的结果。在 1 个具有约 2 kb 缺失并包括外显子 7 的家族中，来自内含子 6 和 7 的 Alu 重复序列组合形成一个新的 Alu；在第二个家族中，内含子 3 和 6 中的 Alu 序列被剪接形成新的 Alu，产生的缺失大小约为 8.5 kb，包括外显子 4-6。不平等的交换似乎是这些突变的可能机制。

McPhaden等人（1991）使用38种限制性内切酶，在12个患有HAE的家系中的4个的C1NH基因的1个等位基因中发现了不同的独特的与疾病相关的RFLP。4 个突变影响外显子 4、6、7 和 8；外显子 6 和 8 的突变以前从未被描述过。C1NH 基因包含不同方向的异常密集的 Alu 重复簇。Stoppa-Lyonnet et al.（1991）在45个无关家族的b伸蛋白g患者中发现8个C1NH基因部分缺失和1个部分重复。四个缺失的边界之一是在基因内，另一个是在基因外区域——在 3 例中为该基因的 5-prime，在 1 例中为该基因的 3-prime。部分重复和剩余 4 个缺失的边界映射在外显子 4 的几千个碱基内。在这 5 个重排中，其中一个断点位于 Alu 1 中，3 个串联 Alu 中的第一个重复位于外显子 4 之前。，这些重组断点分布在 Alu 1 的整个长度上，这与在其他人类基因中重排的 Alu 序列的 5 素端附近观察到的紧密聚类形成对比。Stoppa-Lyonnet 等人（1991）提出，位于 Alu 1 上游 1.7 kb 的潜在 Z-DNA 结构区域可能导致了这些特性。

Kalmar 等人（2005）描述了 C1 抑制剂基因的交互式、位点特异性突变数据库。

Roche等人（2005）在87个西班牙HAE家族中鉴定出13个C1NH基因大重排、10个微缺失/插入、10个错义、5个无义、8个剪接和3个剪接或错义突变。两个外显子突变导致剪接位点异常，表明外显子 5 中存在外显子剪接增强子。

Guarino等人（2006）报道了2个患有HAE1的兄弟，他们在其中发现了C1NH基因的无义突变（606860.0014）。他们的母亲被发现患有性腺镶嵌突变。

▼ 历史

Shokeir（1973）认为，突变发生在阻遏物中，阻遏物无法与诱导物结合，因此操纵位点仍被抑制。他认为阻遏分子对操纵子位点具有非常高的亲和力，因此杂合子中存在的未结合阻遏物的量足以抑制两个操纵子。Shokeir（1973）在解释血管性水肿的“遗传变异”形式时遇到了更大的困难。他提出了这样的可能性：这些人对于一种酶来说是杂合的，这种酶将辅助基团附着在分子上（例如神经氨酸），从而改变了其生物学特性，但没有改变其免疫学特性。如果正确，该假设表明存在至少两个突变可导致血管性水肿的基因座。

▼ 等位基因变异体（17个选例）：

.0001 遗传性血管性水肿，1

SERPING1、EX7DEL

遗传性血管性水肿-1（HAE1；106100），Ariga et al.（1989）发现了两类SERPIN1 mRNA，一类异常短，一类正常。限制性分析表明，突变基因中的外显子 7 和两个侧翼内含子的部分被删除。涉及 PCR 扩增的进一步研究证实了这一点。已在某些具有 HAE1 的家系中发现了外显子 4 或外显子 7 的缺失（Cicardi et al., 1987；斯托帕-里昂内特等人，1987；Ariga 等人，1989）。

.0002 遗传性血管性水肿，2

SERPING1、ALA436THR

2个无血缘关系的遗传性血管性水肿-2（HAE2；106100），Levy et al.（1990）证明了C1NH基因中G到A的转变，导致ala436到thr（A436T）的取代。该位置位于反应中心精氨酰苏氨酸肽键氨基末端的 9 个氨基酸残基处。先前定义的 HAE2 突变导致反应中心精氨酸被取代。Davis 等人（1992）表明，这种突变所表现出的功能障碍是由于与目标蛋白酶的相互作用受阻所致。

.0003 遗传性血管性水肿，2

SERPING1、ARG444HIS

Ri和Da家族成员患有遗传性血管性水肿-2（HAE2；106100）发现arg444-to-his（R444H）和arg444-to-cys（R444C）杂合；606860.0004）分别在C1NH基因中发生突变。突变发生在反应中心，代表精氨酸密码子（CGC）变为 CAC（组氨酸）或 TGC（半胱氨酸）。这些可能是由于编码链或非编码链的 CpG 二核苷酸内 5-甲基胞嘧啶脱氨基为胸苷所致（Aulak 等人，1988 年和 Skriver 等人，1989 年）。

.0004 遗传性血管性水肿，2

SERPING1，ARG444CYS

讨论遗传性血管性水肿-2（HAE2）Da亲属中C1NH基因杂合性arg444-to-cys（R444C）突变；606860），见606860.0003。

.0005 遗传性血管性水肿，2

SERPING1、ARG444SER

Aulak et al.（1990）在遗传性血管性水肿-2（HAE2；HAE2；106100）。该突变位于反应中心 P1 残基中。精氨酸密码子 CGC 可以产生 6 种可能的产物：pro、gly、leu、ser、his 和 cys。之前观察到的突变仅限于组氨酸（606860.0003）或半胱氨酸（606860.0004）。这种有限的突变变异性可以通过 CpG 二核苷酸的超突变性来解释，产生 CpA（因此为 CAC，组氨酸）或 TpG（因此为 TGC，半胱氨酸）二核苷酸。

.0006 血管性水肿，遗传性，1

SERPING1，1-BP INS，1304A

2个不相关家族的遗传性血管性水肿-1（HAE1；106100）伴随着C1NH mRNA水平的升高，Frangi等人（1991）发现了正常和突变的转录本。在每个家族受影响的成员中都鉴定出了编码序列 3-prime 末端附近的单碱基突变。一个突变是在1304位插入一个腺苷，产生一个提前终止密码子（TAA），而第二个突变是删除胸苷1298，在下游23个核苷酸（606860.0007）处产生一个提前终止密码子（TGA）。这些突变位于天然终止密码子上游约 250 个核苷酸处。突变转录物水平的升高归因于分解代谢的减少。

.0007 遗传性血管性水肿，1

SERPING1、1-BP 删除、1298T

2个不相关家族的遗传性血管性水肿-1（HAE1；106100）伴随着C1NH mRNA水平的升高，Frangi等人（1991）发现了正常和突变的转录本。在每个家族受影响的成员中都鉴定出了编码序列 3-prime 末端附近的单碱基突变。一个突变是在1304位（606860.0006）插入一个腺苷，产生了一个提前终止密码子（TAA），而第二个突变是删除了胸苷1298，在下游23个核苷酸处产生了一个提前终止密码子（TGA）。这些突变位于天然终止密码子上游约 250 个核苷酸处。突变转录物水平的升高归因于分解代谢的减少。

.0008 遗传性血管性水肿，1

SERPING1、IVS6DS、GT、+1

遗传性血管性水肿-1（HAE1；106100），Siddique et al.（1991）在核苷酸8863处鉴定出单碱基取代（G-to-T）。该突变破坏了第六内含子的5-prime供体剪接位点识别基序。

.0009 遗传性血管性水肿，1

SERPING1，1-BP DEL，11698C

Siddique et al.（1992）发现遗传性血管性水肿-1（HAE1；HAE1；106100）。该突变改变了阅读框并产生了提前终止密码子。

.0010 血管性水肿，遗传性，2

SERPING1，VAL432GLU

遗传性血管性水肿-2（HAE2；Davis 等人（106100）是功能失调的突变 C1 抑制剂蛋白的杂合子，Davis 等人（1992）鉴定了 C1 抑制剂中的“铰链”区突变：1396 位的 A 到 T 替换，产生 val-to-glu 替换残基 432。具有 val432-to-glu 突变的重组 C1 抑制剂未与液相 C1 或激肽释放酶形成稳定的复合物。val432-to-glu 突变体形式被 C1s 裂解为 96-K 形式。因此，突变导致功能障碍，将抑制剂转化为底物。Davis等（1992）证明该突变和ala436-to-thr突变（606860.0002）通过不同的机制导致功能障碍。

.0011 血管性水肿，遗传性，2

SERPING1，3-BP INS，16749TGT

一名 47 岁男性，患有遗传性血管性水肿-2（HAE2；Siddique et al.（1993）使用PCR和核苷酸序列分析来表征C1NH基因外显子8中核苷酸16749和16750之间的3个核苷酸（TGT）插入。该插入导致第 431 位氨基酸从极性甘氨酸变为非极性缬氨酸，并插入了额外的色氨酸残基。这是首次报道 C1NH 基因中的核苷酸插入导致 HAE2。

.0012 补体成分 4，由于 C1 抑制剂功能失调而部分缺乏

SERPING1，ALA443VAL

Zahedi等人（1995）在一个跨越3代的5个家族的11名部分补体成分4（120790）成员中证明了C1NH基因中的ala443到val突变，导致C1功能障碍抑制剂。遗传方式为常染色体显性遗传，不存在HLA连锁。先证者患有系统性红斑狼疮，但没有成员患有血管性水肿。受影响成员的血清C4水平低于10 mg/dl（低于正常人血清的33%）并且没有波动。通过溶血滴定法测得的血清C2水平一直正常。通过定点诱变构建并在 COS-1 细胞中表达的含有 ala443 至 val 突变的突变型 C1 抑制剂未能与 C1r 完全复合，并且与 C1s 的复合受损。该突变抑制剂还与胰蛋白酶形成复合物，胰蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，通常会裂解 C1 抑制剂，但不会被 C1 抑制剂抑制。因此，ala443 至 val 的突变将 C1 抑制剂从底物转化为胰蛋白酶抑制剂。

.0013 血管性水肿，遗传性，1，常染色体隐性遗传

SERPING1，CT，-103，启动子

36例无血缘关系的遗传性血管性水肿患者（HAE1；Verpy et al.（1996）利用荧光辅助错配分析（FAMA）对C1NH基因进行了完整的突变扫描，包括所有8个外显子和相邻内含子序列以及转录起始位点之前的550 bp。在 34 名患者中发现了导致 C1 抑制剂缺乏的突变；事实证明，这两个失败案例是由于产生了针对 C1 抑制剂的抗体（在一个案例中，是一种获得性疾病）而导致的虚假案例。在遗传性血管水肿-1（HAE1；HAE1；106100）。该突变发生在假定的 CAAT 框中，是 C1NH 基因中报道的第一个启动子突变。在这个家族中，纯合性与低 C1 抑制剂水平和严重 HAE 相关。相比之下，杂合子个体的 C1 抑制剂水平在正常范围内，尽管通常水平较低，并且没有血管性水肿发作。在该家族中没有发现其他独特型核苷酸变化来解释血管性水肿。

.0014 血管性水肿，遗传性，1

SERPING1、TYR199TER

2 兄弟患有遗传性血管性水肿-1（HAE1; 106100），Guarino et al.（2006）鉴定出C1NH基因外显子4中597C-G颠换的杂合性，导致tyr199-to-ter（Y199X）取代，导致蛋白质被截短，缺少302个氨基酸。该突变发生在母系遗传的染色体上，但在源自母亲的口腔细胞、泌尿细胞、发根或培养的成纤维细胞的DNA中未检测到，这表明母亲是真正的性腺嵌合体。

.0015 血管性水肿，遗传性，1，常染色体隐性遗传

SERPING1、ILE462SER

2 名患有遗传性血管性水肿-1（HAE1；106100），Blanch et al.（2006）鉴定了SERPING1基因中c.1385T-G颠换（最初报道为c.1576T-G，NM_000062）的纯合性，导致ile462到ser（I462S）的替换铰链区和反应中心之间的反应中心环中的保守残基。两名患者的补体谱与获得性 HAE 中发现的补体谱相似，即，他们的 C1q 水平检测不到，C1s 水平降低，C1r 的循环活性形式和 C1INH 在血浆中主要呈裂解非活性形式。这个家族的五名成员对于突变是杂合的；他们被诊断患有 HAE2，但没有任何症状。

.0016 血管性水肿，遗传性，1，常染色体隐性遗传

SERPING1，ARG378CYS

一名 33 岁男性，患有严重遗传性血管性水肿-1（HAE1; Lopez-Lera 等人（106100）也缺乏循环 C1q，Lopez-Lera 等人（2010）在 C1NH 基因的外显子 7 中发现了纯合的 c.1198C-T 转换，导致 arg378 到 cys（R378C）的取代。他的五位接受研究的亲戚是突变杂合子。4 例生化值与 HAE2 一致，1 例生化值正常，但 5 例均无症状。

.0017 血管性水肿，遗传性，1，常染色体隐性遗传

SERPING1，11-BP INS/1-BP DEL，NT646

一名 21 岁女性，其临床和实验室检查结果为典型的遗传性血管性水肿-1（HAE1；106100），Bafunno et al.（2013）鉴定了C1NH基因外显子4中的从头插入/缺失突变（c.646_647insTCAGTGTCGTGdelA）的纯合性，导致提前终止密码子（Lys216SerfsTer4）。患者的 C1q 水平正常。