RAS 相关 C3 肉毒毒素底物 3；RAC3

RHO 家族，小 GTP 结合蛋白 RAC3

HGNC 批准的基因符号：RAC3

细胞遗传学定位：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:82,031,678-82,034,204（来自 NCBI）

▼ 说明

小G蛋白RAC1（602048）、RAC2（602049）和RAC3是与RAS蛋白的RHO亚家族高度相关的GTPase b伸蛋白g（参见190020）（Haataja等人总结，1997）。

▼ 克隆与表达

Haataja等人（1997）分离出RAC家族成员RAC3。RAC3 与 RAC1 和 RAC2 分别具有 92% 和 89% 的氨基酸同一性，但在 C 末端与 RAC1 和 RAC2 不同，C 末端是与亚细胞定位和与特定细胞调节因子结合相关的结构域。RAC3 mRNA 表达模式不同于造血细胞特异性的 RAC2，也不同于 RAC1。

▼ 基因结构

Morris等人（2000）确定了RAC3基因的基因组结构。该基因含有6个外显子。

▼ 测绘

Haataja et al.（1997）通过体细胞杂种和染色体17区域图谱研究将RAC3基因定位到17q23-q25。Courjal et al.（1997）通过荧光原位定位将RAC3基因定位到17q24-qter杂交。Morris等（2000）通过中期和间期FISH分析将RAC3基因定位于17q25.3。

▼ 分子遗传学

一名患有神经发育障碍、大脑结构异常和面容畸形的女孩（NEDBAF；White et al.（2018）在RAC3基因中发现了一个新的杂合错义突变（A59G；618577）。602050.0001）。通过外显子组测序发现该突变，并通过桑格测序证实；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Costain等人（2019）在5名NEDBAF患者（包括2名半同胞）中鉴定出RAC3基因杂合错义突变（602050.0002-602050.0004）。这些突变在 3 名患者中从头发生，并被怀疑是由受影响的半同胞的母体性腺嵌合引起的。这些突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测由于组成型激活和异常 GTPase 信号传导而产生毒性功能获得效应。

Scala 等（2022）在 10 名无关的 NEDBAF 患者中发现了 RAC3 基因杂合突变，其中包括 White 等（2018）最初报道的 NEDBAF 患者。鉴定出八个单独的突变（例如，参见 602050.0004-602050.0008），并且所有突变均显示为从头突变。当带有每种突变的 RAC3 在原代小鼠海马神经元培养物中表达时，与对照组相比，神经元表现出较少的神经突表达和细胞体变圆。在具有每个突变的重组RAC3中测试GDP/GTP交换率和GTP水解活性。与野生型相比，E62del、D63N、Y64C、K116N突变体导致GDP/GTP交换活性更高，但Y64C和K116N突变体的GTP水解活性与野生型相似，而E62del突变体的水解活性低于野生型。与野生型相比，G12R、A59G、E62K突变导致相似的GDP/GTP交换活性，但与野生型相比，G12R和A59G突变体抑制了GTP水解活性。与野生型相比，G60D 突变导致 GDP/GTP 交换活性较低，GTP 水解率较低。Scala 等人（2022）得出结论，突变体之间的生化差异会不同程度地调节体内 RAC3 功能，并可能产生相关的临床影响。

▼ 动物模型

Corbetta et al.（2009）由于Rac1 -/- 小鼠的致死性，通过有条件地删除Rac3 -/- 小鼠神经元中的Rac1，产生了Rac1 和Rac3 双敲除小鼠。双敲除小鼠比对照组小，但脑重量正常。双基因敲除小鼠出现神经系统异常并伴有自发性癫痫发作，并在出生后第 13 天左右死亡。突变小鼠的大脑显示出背侧海马门的特定缺陷，这与海马回路形成的改变有关。海马培养物分析表明，Rac1 和 Rac3 在树突棘的形成中发挥协同作用，因此，缺乏 Rac1 和 Rac3 的神经元中树突棘的形成受到严重阻碍。

Vaghi等人（2014）通过分析Rac1和Rac3双敲除小鼠，证明Rac1和Rac3是皮质和海马GABA能中间神经元发育所必需的，因为海马和皮质中小白蛋白（PV）阳性细胞的数量减少突变小鼠。Rac1 和 Rac3 的缺失也会导致 PV 阳性中间神经元的成熟缺陷，表明 Rac1 和 Rac3 也是海马和皮质抑制回路发育所必需的。皮质迁移中间神经元数量的减少及其形态的改变表明 Rac1 和 Rac3 在调节皮质中间神经元的运动中发挥作用，从而干扰它们的最终定位。此外，虽然锥体神经元的电生理被动和主动特性（包括膜容量、静息电位、尖峰幅度和持续时间）均正常，但这些细胞在突变小鼠中表现出自发抑制电流减少和兴奋性增加。

Scala et al.（2022）研究了位于switch II区域的4个RAC3突变对NEDBAF患者的影响（Q61L, 602050.0002; E62del，602050.0006；D63N，602050.0005；Y64C, 602050.0007）在小鼠胚胎中。在胚胎第 14.5 天，将具有 4 种突变的 RAC3 电穿孔至大脑的脑室区。每个RAC3突变都会导致异常的神经元迁移，转染的神经元保留在心室和心室下区以及中间区。Scala et al.（2022）得出结论：RAC3在神经元迁移中发挥着关键作用。

▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：

.0001 伴有大脑结构异常和面部畸形的神经发育障碍

RAC3、ALA59GLY

一名女孩（BAB8740）患有神经发育障碍，伴有大脑结构异常和面容畸形（NEDBAF；618577），White et al.（2018）在RAC3基因中发现了一个从头杂合的c.176C-G颠换（c.176C-G, NM_005052.2），导致ala59到gly（A59G）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 伴有大脑结构异常和面部畸形的神经发育障碍

RAC3、GLN61LEU

一名 17 岁白种人后裔（I 族）男孩患有神经发育障碍，伴有大脑结构异常和面容畸形（NEDBAF；618577），Costain et al.（2019）在RAC3基因中发现了一个从头杂合的c.182A-T颠换（c.182A-T, NM_005052.2），导致gln61-to-leu（Q61L）替换保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 伴有大脑结构异常和面部畸形的神经发育障碍

RAC3、PRO29LEU

一名 5 岁白种人后裔（家族 II）男孩患有神经发育障碍，伴有大脑结构异常和面容畸形（NEDBAF；618577），Costin et al.（2019）在RAC3基因中发现了一个从头杂合的c.86C-T转变（c.86C-T, NM_005052.2），导致pro29到leu（P29L）的取代保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 伴有大脑结构异常和面部畸形的神经发育障碍

RAC3、GLU62LYS

一名 5 岁白人后裔男孩（家庭 III）和 2 个半同胞（家庭 IV）患有神经发育障碍，伴有大脑结构异常和面容畸形（NEDBAF；618577），Costain et al.（2019）在RAC3基因中发现了一个杂合的c.184G-A转换（c.184G-A, NM_005052.2），导致保守的位置被glu62-to-lys（E62K）取代。残留物。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该突变在来自家庭 III 的受影响儿童中重新发生，并被怀疑是来自家庭 IV 的未受影响母亲的性腺嵌合体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Scala 等人（2022）在一名 NEDBAF 患者（患者 7）中鉴定出 RAC3 基因中 E62K 突变的杂合性。该突变是通过对 480 个与智力障碍相关的基因进行新一代测序而鉴定的。该突变在父亲中不存在，并且无法在母亲中进行测试，因为该患者是通过卵子捐赠者受孕的。当具有 E62K 突变的 RAC3 在原代小鼠海马神经元培养物中表达时，与对照组相比，神经元表现出较少的神经突表达和细胞体变圆。

.0005 伴有大脑结构异常和面部畸形的神经发育障碍

RAC3、ASP63ASN

2 名不相关的患者（患者 1 和患者 9）患有神经发育障碍，伴有大脑结构异常和面容畸形（NEDBAF；618577），Scala et al.（2022）鉴定了RAC3基因中的从头c.187G-A转换（c.187G-A, NM_005052.3）的杂合性，导致asp63到asn（D63N）的取代。该突变在 1 号患者中通过三重全外显子组测序鉴定，在 9 号患者中通过单组全外显子组测序鉴定，并通过桑格测序在两名患者中得到证实。当具有 D63N 突变的 RAC3 在原代小鼠海马神经元培养物中表达时，与对照组相比，神经元表现出较少的神经突表达和细胞体变圆。

.0006 伴有大脑结构异常和面部畸形的神经发育障碍

RAC3、3-BP DEL、186GGA

一名患有神经发育障碍并伴有脑结构异常和面容畸形的患者（患者 2）（NEDBAF；618577），Scala et al.（2022）鉴定出RAC3基因中的从头3-bp缺失（c.186_188delGGA，NM_005052.3）杂合性，导致Glu62（E62del）缺失。该突变通过三重全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。当带有 E62del 突变的 RAC3 在原代小鼠海马神经元培养物中表达时，与对照组相比，神经元表现出较少的神经突表达和细胞体变圆。与野生型相比，具有 E62del 突变的重组 RAC3 具有较高的 GTP/GDP 交换率，但 GTP 水解率较低。

.0007 伴有大脑结构异常和面部畸形的神经发育障碍

RAC3、TYR64CYS

患有神经发育障碍并伴有脑结构异常和面容畸形的患者（患者 3）（NEDBAF；618577），Scala et al.（2022）鉴定了RAC3基因中从头c.191A-G转变（c.191A-G, NM_005052.3）的杂合性，导致tyr64-to-cys（Y64C）取代。该突变通过三重全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。当带有 Y64C 突变的 RAC3 在原代小鼠海马神经元培养物中表达时，与对照组相比，神经元表现出较少的神经突表达和细胞体变圆。与野生型相比，具有 Y64C 突变的重组 RAC3 具有更高的 GTP/GDP 交换率。

.0008 伴有大脑结构异常和面部畸形的神经发育障碍

RAC3、GLY12ARG

2 名不相关的患者（患者 5 和患者 10）患有神经发育障碍，伴有大脑结构异常和面容畸形（NEDBAF；618577），Scala et al.（2022）鉴定了RAC3基因中的从头c.34G-C颠换（c.34G-C, NM_005052.3）的杂合性，导致gly12到arg（G12R）的取代。该突变通过三重全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。当具有 G12R 突变的 RAC3 在原代小鼠海马神经元培养物中表达时，与对照组相比，神经元表现出较少的神经突表达和细胞体变圆。