鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，β-4；GNB4
G PROTEIN, β-4 子单元; G β-4
HGNC 批准的基因符号：GNB4
细胞遗传学定位：3q26.33 基因组坐标（GRCh38）：3:179,396,088-179,527,798（来自 NCBI）
▼ 说明
异三聚体 G 蛋白由 α 子单元（参见 GNAS, 139320）、β 子单元（如 GNB4）和 γ 子单元（参见 GNG2, 606981）组成，将信号从细胞表面受体传递到内部效应器。α 子单元是一种 GTP 酶，在 GDP 结合状态下与 β-γ 二聚体相互作用（Rosskopf et al., 2003）。
▼ 克隆与表达
Ruiz-Velasco等人（2002）通过在EST数据库中搜索G蛋白β样序列，然后通过人脑cDNA文库的5-prime RACE克隆了GNB4。与其他 β 子单元一样，推导的 GNB4 蛋白含有 340 个氨基酸，具有 7 个 WD 重复基序，形成 β-螺旋桨结构。GNB4 与 GNB1（139380） 具有 91% 的同一性，与小鼠 Gnb4 具有 96% 的同一性。PCR分析检测到GNB4在人肺、胰腺和胎盘中高表达，在肾和肝中中等表达，在脑和心脏中弱表达。
Rosskopf et al.（2003）通过在EST数据库中搜索与小鼠Gnb4相似的序列，然后对人B淋巴母细胞和脑RNA进行PCR，克隆了GNB4。对人、大鼠和小鼠组织和培养细胞的 PCR 分析显示 GNB4 广泛表达。
Soong等（2013）发现GNB4与人类外周神经中的神经丝重链和S100共定位，表明它在轴突和雪旺细胞中都有表达。
▼ 基因功能
Ruiz-Velasco等（2002）通过在大鼠交感神经元中异源过度表达，发现人G-β-4与G-γ-2（GNG2；GNG2）共表达；606981）或G-γ-4（GNG4；604388）引起N型电压门控钙电流和G蛋白门控内向整流钾电流的强直调节。G-β-4、G-γ-2和G-α-oA的共表达（GNAO1；139311）导致异源三聚体形成。
Rosskopf et al.（2003）使用共沉淀分析表明，GNB4 与分析的所有 11 个 γ 子单元形成二聚体。相互作用的强度各不相同，GNB1和GNG4之间相互作用最强，其次是GNG13（607298）和GNG1（GNGT1）；189970），最弱的是GNG8C（GNGT2；139391）。大多数 GNB4-GNG 二聚体的过表达会导致磷脂酶 β-2（PLCB2；PLCB2；604114），GNB4-GNG4二聚体的激活最高。
脊椎动物的视网膜具有独特的亮灯（ON）和熄灯（OFF）通道，这些通道起源于视网膜双极细胞水平。为了从OFF到ON的转换，ON双极细胞使用GNAO1偶联的谷氨酸受体6（GRIK2; 138244），这样谷氨酸的结合会抑制阳离子电流而不是激活它。Huang et al.（2003）通过免疫组化和单细胞PCR发现，γ子单元Gng13（607298）与β子单元Gnb3（139130）和Gnb4共表达，但没有其他β子单元解离。闭合双极细胞。Huang et al.（2003）假设这些G蛋白子单元选择性地参与ON双极细胞的信号转导。
Soong等（2013）发现大鼠坐骨神经横断远端神经组织中Gnb4表达减少，调理后神经组织表达增加，提示该蛋白在周围神经再生中发挥作用。
▼ 基因结构
Rosskopf et al.（2003）确定GNB4基因含有10个外显子。第一个外显子是非编码的。
▼ 测绘
Rosskopf et al.（2003）通过基因组序列分析，将GNB4基因定位到染色体3。
Gross（2018）根据GNB4序列（GenBank AF300648）与基因组序列（GRCh38）的比对，将GNB4基因定位到染色体3q26.33。
▼ 分子遗传学
患有显性中间型夏科-马里-图思病 F（CMTDIF；615185）（Lee et al., 2010）、Soong et al.（2013）鉴定出GNB4基因杂合突变（G53D；610863.0001）。该突变是通过外显子组测序鉴定的。一名患有脱髓鞘性 CMT 的无血缘关系的汉族女孩携带一种从头发生的不同杂合突变（K89E；610863.0002）。CMT队列中GNB4突变频率为0.8%（251个家族中的2个）。该表型的特征是在青春期左右出现缓慢进展的远端肌肉无力和萎缩，影响上肢和下肢，以及远端感觉障碍和反射消失。在家庭中，男性突变携带者比女性突变携带者受到的影响更严重。对患者腓肠神经的免疫荧光研究显示，洋葱鳞茎的 GNB4 染色呈玫瑰花状。然而，免疫组织化学研究显示，与对照组相比，患者腓肠神经活检中的 GNB4 表达较弱。两种突变在 COS-7 细胞中的表达表明，与野生型蛋白相比，突变蛋白损害了缓激肽诱导的 G 蛋白偶联受体细胞内信号传导。突变蛋白在转染细胞中稳定，Soong et al.（2013）推测显性失活效应。研究结果表明，GNB4 相关的 G 蛋白偶联受体信号传导对于周围神经的正常功能非常重要。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 夏科-马里-图斯病，主要中间型 F
GNB4、GLY53ASP
一个患有显性中间型夏科-马里-图思病 F（CMTDIF；615185），Soong et al.（2013）在GNB4基因中发现了一个杂合的158G-A转换，导致高度保守的残基处发生gly53到asp（G53D）的取代。通过外显子组测序鉴定出的突变与家族中的疾病分离，并且在包括 1,920 个种族对照染色体在内的几个大型对照数据库中未发现。该表型的特征是在青春期左右出现缓慢进展的远端肌肉无力和萎缩，影响上肢和下肢，以及远端感觉障碍。男性突变携带者比女性突变携带者受到的影响更严重。COS-7 细胞中突变的表达表明，与野生型蛋白相比，突变蛋白损害了缓激肽诱导的 G 蛋白偶联受体细胞内信号传导。突变蛋白在转染细胞中稳定，Soong et al.（2013）推测显性失活效应。
.0002 夏科-马里-图斯病，主要中间型 F
GNB4、LYS89GLU
一名9岁汉族女孩，患有显性中间型腓骨肌病F（CMTDIF；615185），Soong et al.（2013）在GNB4基因的外显子5中发现了一个从头杂合的265A-G转换，导致高度保守残基处的lys89-to-glu（K89E）取代。在几个大型对照数据库（包括 1,920 个种族对照染色体）中未发现该突变。COS-7 细胞中突变的表达表明，与野生型蛋白相比，突变蛋白损害了缓激肽诱导的 G 蛋白偶联受体细胞内信号传导。突变蛋白在转染细胞中稳定，Soong et al.（2013）推测显性失活效应。
