糖基磷脂酰肌醇锚附着蛋白 1；GPAA1

GAA1

HGNC 批准的基因符号：GPAA1

细胞遗传学定位：8q24.3 基因组坐标（GRCh38）：8:144,082,634-144,086,216（来自 NCBI）

▼ 说明

糖基磷脂酰肌醇（GPI）是细胞表面蛋白的膜锚。GPAA1 是 GPI 转酰胺酶复合物的一个子单元，可催化预先形成的 GPI 与含有 C 端 GPI 附着信号的蛋白质的附着（Vainauskas 等，2002）。

▼ 克隆与表达

在酵母和哺乳动物中已经描述了许多在 GPI 生物合成途径的不同步骤中存在缺陷且无法表达 GPI 锚定蛋白的突变体，并且许多受影响的基因已被鉴定。在酵母中，gaa1突变体可以合成完整的GPI前体，但不能在其细胞表面表达GPI锚定蛋白。Hiroi et al.（1998）利用信号序列捕获法分离的小鼠胚体cDNA，克隆了酵母gaa1的人类同源物。从心脏 cDNA 文库中分离出的人类 cDNA 编码预测的 621 个氨基酸蛋白，与酵母 Gaa1 蛋白具有 25% 的同一性。人 GAA1 包含一个 N 末端信号序列、1 个 cAMP 和 cGMP 依赖性蛋白激酶磷酸化位点、1 个亮氨酸拉链模式、2 个潜在的 N 糖基化位点和 8 个假定的跨膜结构域。Northern 印迹分析在所有检查的人类胎儿和成人组织中检测到大约 2 kb GAA1 转录本。在小鼠胚胎体中，未分化状态下mRNA水平较高，并随着发育而逐渐降低。

Vainauskas等人（2002）确定GAA1是一种定位于内质网（ER）的膜糖蛋白，具有面向细胞质的N末端和面向管腔的C末端。

▼ 基因功能

Hiroi et al.（1998）发现通过瞬时转染过度表达人反义GAA1 cDNA会强烈抑制GPI锚定蛋白报告基因的表达；正义GAA1 cDNA的过表达没有显着的影响。Hiroi 等人（1998）提出，人类 GAA1 可能在 GPI 转移步骤中锚定于 GPI 中发挥作用，正如酵母 Gaa1 蛋白所显示的那样。

通过分析GAA1突变体，Vainauskas等人（2002）确定C端跨膜片段不会影响GAA1与其他GPI转酰胺酶组分的相互作用，但包含截短的GAA1会导致无功能的复合物。GAA1 的大管腔结构域位于第一和第二跨膜片段之间，介导 GAA1 和其他子单元之间的相互作用，并且 N 末端似乎指导 GAA1 和其他转氨酶子单元与 ER 膜结构域的结合。Vainauskas 和 Menon（2005）通过截断分析确定，GAA1 在 ER 中的保留是被动的，不受分子内 ER 保留信号的控制。

▼ 测绘

Hiroi等（1998）通过荧光原位杂交和辐射杂交分析将GPAA1基因定位到染色体8q24。

▼ 分子遗传学

5个无血缘关系家族的10名糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷患者-15（GPIBD15; 617810），Nguyen et al.（2017）鉴定了 GPAA1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 603048.0001-603048.0007）。通过外显子组测序发现的突变在所有家族中都与该疾病分离。有6个错义突变、2个移码突变和1个剪接突变，但没有患者携带2个移码突变。来自几位患者的细胞显示，细胞表面的 GPI 锚定蛋白数量不同程度减少，包括 CD16（FCGR3A；146740）、CD24（600074）、CD109（608859）、CD73（129190）。这些缺陷可以通过表达野生型 GPAA1 来部分修复。将含有突变的质粒转染到 GPAA1 缺陷的 HEK293 细胞中表明，一些错义变体的活性降低，而另一些则具有残留活性。研究结果表明，这些突变导致 GPI 锚定蛋白的生物合成出现缺陷，并强调了这种转酰胺酶复合物在小脑和骨骼系统的发育和功能中的作用。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15

GPAA1、LEU291PRO

2名西班牙裔同胞（家族1）患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷-15（GPIBD15；617810），Nguyen et al.（2017）鉴定了 GPAA1 基因中的复合杂合突变：c.872T-C 转换（c.872T-C, NM_003801.3），导致 leu291 到 pro（L291P）的取代高度保守的残基，以及13-bp的缺失（c.981_993del; 603048.0002），导致移码和提前终止（Gln327HisfsTer102）。这些突变是通过外显子组测序发现的，ExAC 数据库中不存在这些突变。每个未受影响的父母都有一种突变是杂合的，证实了家族内的分离。患者细胞中 GPAA1 mRNA 减少约 50%，表明移码突变导致无义介导的 mRNA 衰减。

.0002 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15

GPAA1、13-BP DEL、NT981

讨论 GPAA1 基因 13 bp 缺失（c.981_993del, NM_003801.3）导致移码和提前终止（Gln327HisfsTer102），该现象在 2 名糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷同胞中发现复合杂合状态-15（ GPIBD15；Nguyen 等人（2017 年），参见 617810），参见 603048.0001。

.0003 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15

GPAA1、1-BP DEL、920G

2名埃及裔同胞（家族3）患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷-15（GPIBD15；617810），Nguyen et al.（2017）鉴定了 GPAA1 基因中的复合杂合突变：1-bp 缺失（c.920delG, NM_003801.3），导致移码和提前终止（Gly307AlafsTer11），以及 c.1165G -C颠换，产生ala389-to-pro（A389P；603048.0004）在保守残基处的取代。这些突变是通过外显子组测序发现的；ExAC数据库中未发现c.920delG，而A389P的发现频率较低，但不是纯合状态。每个未受影响的父母都有一种突变是杂合的，证实了家族内的分离。体外转染研究表明，A389P 突变导致蛋白质稳定性下降。

.0004 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15

GPAA1、ALA389PRO

讨论 GPAA1 基因中的 c.1165G-C 颠换（c.1165G-C, NM_003801.3），导致 ala389-to-pro（A389P）取代，在 2 名同胞的复合杂合状态中发现糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷-15（GPIBD15；Nguyen 等人（2017 年）（617810），参见 603048.0003。

.0005 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15

GPAA1、TRP176SER

高度血缘关系的巴基斯坦家族（家族4）的3名成员患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷-15（GPIBD15；617810），Nguyen et al.（2017）在GPAA1基因中发现了一个纯合的c.527G-C颠换（c.527G-C, NM_003801.3），导致trp176到ser（W176S）高度替换保留的残留物。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。该突变在 ExAC 数据库中发现的频率非常低，但不是纯合状态。

.0006 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15

GPAA1、ALA54ASN

芬兰一个家庭（家庭5）的2个兄弟患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷-15（GPIBD15；617810），Nguyen et al.（2017）鉴定出GPAA1基因中的复合杂合突变：c.160_161delinsAA变化（c.160_161delinsAA, NM_003801.3），导致高度保守的ala54-to-asn（A54N）取代残基，以及c.869T-C转变，产生leu290-to-pro（L290P; 603048.0007）高度保守残基处的取代。这些突变是通过外显子组测序发现的，但 ExAC 数据库中不存在这些突变。每个未受影响的父母都有一种突变是杂合的，证实了家族内的分离。

.0007 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15

GPAA1、LEU290PRO

讨论 GPAA1 基因中的 c.869T-C 转变（c.869T-C, NM_003801.3），导致 leu290-to-pro（L290P）取代，在 2 名同胞的复合杂合状态中发现糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷-15（GPIBD15；Nguyen 等人（2017 年）（617810），参见 603048.0006。