干扰素调节因子 8；IRF8
干扰素共有序列结合蛋白 1；ICSBP1；ICSBP
HGNC 批准的基因符号：IRF8
细胞遗传学定位：16q24.1 基因组坐标（GRCh38）：16:85,899,162-85,922,609（来自 NCBI）
▼ 说明
IRF8，即ICSBP，是干扰素（IFN）调节因子（IRF）家族的转录因子。该家族还包括IRF1（147575）、IRF2（147576）和ISGF3（参见147574）。这些蛋白质由 N 端区域的保守 DNA 结合结构域和充当调节结构域的不同 C 端区域组成。IRF家族蛋白与干扰素刺激反应元件（ISRE）结合，调节I型干扰素刺激的基因的表达，即干扰素-α（IFNA1；147660）和干扰素-β（IFNB1；147640）。IRF 家族蛋白还控制病毒感染诱导的 IFN-α 和 IFN-β 调节基因的表达（Holtschke 等人总结，1996）。
▼ 克隆与表达
Weisz等人（1992）克隆了人类IRF8，他们将其命名为ICSBP1。ICSBP1 基因与其鼠同源基因具有高度的序列同源性。ICSBP1 转录物仅在造血来源的细胞系中检测到。
Driggers et al.（1992）指出，与大多数细胞中表达的IRF1和IRF2不同，ICSBP仅在免疫系统细胞中表达。
▼ 测绘
Chiquet et al.（2007）通过基因组序列分析，将IRF8基因定位到染色体16q24.1
▼ 基因功能
Giraud et al.（2007）发现，CHRNA1基因（100690）中的一个变异体在体外阻止了IRF8的结合并消除了胸腺上皮细胞中CHRNA1启动子的活性，与2个孤立人群中重症肌无力（254200）的早期发病相关。 （法国和英国）。值得注意的是，CHRNA1启动子变体和AIRE（607358）均在离体和反式激活测定中调节人髓质胸腺上皮细胞中的CHRNA1 mRNA水平。CHRNA1基因编码肌肉乙酰胆碱受体的α子单元，它是自身免疫性重症肌无力中致病性自身抗体的主要靶标。Giraud et al.（2007）得出的结论是，他们的发现揭示了 AIRE 和干扰素信号通路在调节胸腺中这种自身抗原的定量表达方面的关键功能，这表明他们共同设定了自我耐受与自身免疫的阈值。
Dror等人（2007）利用野生型和Irf8 -/- 小鼠表明，Irf8对于巨噬细胞中Pml（102578）的诱导表达以及造血组织中Pml的组成型表达至关重要。作者确定 PML-I 是 IFN-γ（IFNG；IFN-γ）诱导的主要 PML 剪接变异体。147570）-和脂多糖激活的人U937早幼粒细胞系，表明IRF8介导PML-I表达。Irf8 对 Pml-I 表达的调节是通过位于 Pml 启动子内的特定 ISRE 以及与转录因子 Irf1 和 Pu.1（SPI1; 165170）在小鼠巨噬细胞中。Irf8不仅对于活化小鼠巨噬细胞中Ifn-γ诱导的Pml表达至关重要，而且对于Pml核体的形成也至关重要。
Huang et al.（2008）鉴定出FAS（134637）相关磷酸酶-1（FAP1，或PTPN13）；600267）作为人U937细胞中IRF8的靶基因。U937细胞中IRF8的表达与FAP1的表达以及FAP1对FAS诱导的细胞凋亡的抑制呈负相关。IRF8 通过与 FAP1 近端启动子中的 ISRE 样序列相互作用来抑制 FAP1 的转录。这种相互作用在 U937 细胞分化过程中增强，并受到 IRF8 干扰素调节因子结构域中保守酪氨酸残基磷酸化的调节。
赵等（2009）证明，在Rankl（TNFSF11；TNFSF11；602642）。Irf8 -/- 小鼠由于破骨细胞数量增加而表现出严重的骨质疏松，并且在给予脂多糖后还表现出骨质破坏增强。Irf8 -/- 小鼠破骨细胞前体在Rankl和Tnf-α（TNF; 191160）。Irf8通过抑制Nfatc1（600489）的功能和表达来抑制破骨细胞生成。Zhu et al.（2009）得出结论，IRF8在生理和病理条件下抑制破骨细胞形成，并提出IRF8等抑制因子的下调有助于RANKL介导的破骨细胞生成。
Yan等（2016）通过微阵列、定量PCR和免疫组化分析，检测到幽门螺杆菌（见600263）感染小鼠胃组织和胃上皮细胞系中Irf8表达增加。缺乏 Irf8 的小鼠针对幽门螺杆菌感染的 Ifng 依赖性先天免疫力受损。通过染色质免疫沉淀测序和 RNA 测序对 Ifng 处理的老鼠胃上皮细胞进行全基因组分析，发现大量 Irf8 靶基因。Yan等人（2016）得出结论，IRF8-IFNG回路是宿主防御幽门螺杆菌感染的胃先天免疫机制。
Karki et al.（2018）发现Irf8是Nlrc4（606831）炎症小体最佳激活所必需的，但Aim2（604578）、Nlrp3（606416）或pyrin（MEFV）则不需要；608107）在小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）细菌感染过程中，炎症小体激活。Irf8对Nlrc4炎症小体的激活依赖于细菌致病性岛1（SPI-1）编码的功能性III型分泌系统（T3SS）蛋白。此外，Irf8 通过直接结合到 Nlrc4 炎性体复合物的启动子上，在转录水平上调节 Nlrc4 炎性体复合物关键成分的表达，包括 NAIP（参见 600355）。Irf8 -/- 小鼠易受细菌感染，表明 Irf8 是 NAIP 和 NLRC4 炎性体激活的关键调节因子，可防御细菌感染。
▼ 分子遗传学
免疫缺陷32A
居住在巴西和智利的 2 名无亲属关系的意大利血统个体，有多次播散性但可治愈的 BCG 疾病和 CD11C 选择性缺失（ITGAX；ITGAX；151510）-阳性/CD1C（188340）-阳性循环树突状细胞（IMD32A; Hambleton et al.（2011）从头鉴定了一个thr80-to-ala（T80A; 614893）601565.0002）IRF8基因突变。在 1,064 名健康对照中未检测到 T80A 突变。突变蛋白在转染的小鼠巨噬细胞中表现出弱的IL12B（161561）启动子反式激活。Hambleton 等人（2011）提出，产生 IL12 的 CD1C 阳性树突状细胞的耗竭会导致对分枝杆菌疾病的易感性。
免疫缺陷32B
爱尔兰婴儿患有常染色体隐性单核细胞和树突状细胞缺陷、骨髓增殖和严重机会性感染易感性（IMD32B；Hambleton et al.（226990），Hambleton et al.（2011）鉴定出一个纯合的lys108-to-glu（K108E；601565.0001）IRF8 DNA结合域突变。在转染的小鼠巨噬细胞中，突变蛋白与IL12B（161561）和NOS2（163730）启动子的结合较差，可能是由于阻止了氢键的形成。该婴儿的健康父母为 K108E 杂合子，未受影响的同胞缺乏 K108E 等位基因，其外周血单核细胞和树突状细胞数量正常。K108E 突变在 454 个对分枝杆菌疾病易感的无关个体中不存在（参见 209950）。
在 Fleisher 等人（1982）报告的具有 IMD32B 的家族中唯一幸存的同胞中，Mace 等人（2017）在 IRF8 基因中发现了复合杂合错义突变（A201V, 601565.0003 和 P224L, 601565.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者 B 细胞的研究显示 IRF8 表达和核定位正常。患者的NK细胞数量减少，NK细胞的细胞毒功能显着下降。对患者 NK 细胞的详细分析显示，与对照组相比，CD56 亮细胞增多，CD56 暗细胞减少，表明 NK 细胞终末分化存在缺陷。基因表达分析显示参与 NK 细胞成熟和功能的多个基因失调。
其他协会
有关 IRF8 基因变异与多发性硬化症易感性之间可能关联的讨论，请参阅 126200。
▼ 动物模型
Holtschke 等人（1996）发现，ICSBP 基因发生种系突变而导致 ICSBP 缺陷的小鼠，其抗病毒反应发生了改变，这与 IFN-γ 产生受损相关。其次，他们出现了与人类慢性粒细胞白血病（CML）相似的自发性疾病；608232）。纯合子和杂合子小鼠的造血功能均失调。该疾病的慢性期进展为致命的急变，其特征是未分化细胞的克隆扩增。注射来自处于急变期小鼠的细胞的正常小鼠在移植后六周内出现急性白血病。这些结果表明 ICSBP 在调节造血祖细胞的增殖和分化中具有新的作用。
Rosenbauer et al.（2002）鉴定出Dab2（601236）是在Icsbp -/- 和Icsbp +/+ 小鼠骨髓细胞中差异转录的基因。Icsbp +/+ 细胞中的 Dab2 转录和蛋白表达因 IFN-γ 的反应而受到抑制，DNA 亲和力结合显示 Icsbp 在 IFN-γ 诱导后被招募到 Dab2 启动子上。PU.1转录因子（SPI1；165170）在体外也与 Dab2 启动子结合，并且 Icsbp 抑制 PU.1 诱导的 Dab2 启动子反式激活。
Ko et al.（2002）指出Irf1 -/- 小鼠缺乏Inos（NOS2A；163730）、Il12b（161561）、Cd8（186910）阳性T细胞和天然致命物（NK）细胞，而Irf2 -/- 小鼠缺乏NK细胞并且Il12b诱导失调。Icsbp -/- 小鼠缺乏 Il12b、Irf2 和活性氧中间体（ROI）。所有 3 种病毒均可被 Ifng 诱导，并且对不同的细胞内细菌和原生动物病原体具有不同的敏感性。Ko等人（2002）确定Irf1 -/- 小鼠非常容易受到流产布鲁氏菌（布鲁氏菌病）的致命性肝损伤，布鲁氏菌病在人类中表现为关节炎、心内膜炎和脑膜炎。相比之下，Irf2 -/- 小鼠对布鲁氏菌具有高度抵抗力，而 Icsbp -/- 小鼠则维持与 Il12b -/- 小鼠相似的感染平台期。作者得出结论，IL12、活性氮中间体和 ROI 可能是抵抗布鲁氏菌感染的关键免疫成分。
Schwieger等（2002）介绍了AML1（RUNX1；151385）/ETO（CBFA2T1；133435）将基因融合到小鼠骨髓细胞中，并将这些细胞移植到野生型小鼠体内。他们发现AML1/ETO直接刺激粒细胞生成，抑制红细胞生成，并损害体内骨髓细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞的成熟。Schwieger等人（2002）通过将AML1/ETO引入Icsbp缺陷小鼠的骨髓细胞中，发现AML1/ETO与Icsbp缺陷协同诱导骨髓中的成髓细胞转化。
Marquis et al.（2009）发现，Irf8基因中arg294突变为cys（R294C）的BXH2小鼠与耐药C57BL/6相比，对低剂量静脉或气雾感染结核分枝杆菌极其敏感。 B6）小鼠和易感C3H/HeJ（C3H）小鼠。BXH2 小鼠的肝脏、脾脏和肺部细菌负荷较高，并且比 B6 和 C3H 小鼠更早死亡。感染后 6 周对肺部进行的 RT-PCR 分析显示，BXH2 小鼠中不存在 Il12b 表达，但 Ifng、Nos2 和 Tnf 的水平与 B6 和 C3H 小鼠相当。与B6小鼠相比，多重ELISA显示血清Ifng和Il12p70（IL12A；IL12A；C3H 和 BXH2 小鼠中的 Tnf 水平相当，而 Mcp1（CCL2; 161560）BXH2 小鼠中 158105）增加。组织病理学分析显示，与 B6 组织相比，受感染的 BXH2 器官存在显着差异，并且巨噬细胞无法抑制结核分枝杆菌的复制。Marquis等人（2009）得出结论，IRF8是宿主对结核杆菌反应的关键调节因子，并提出在人类中筛选多态性。
Milanovic et al.（2008）发现，在正常情况下和感染巴西尼波圆线虫后，缺乏Irf8的小鼠外周血和骨髓中的嗜酸性粒细胞数量减少，尽管Il5（147850）反应强烈。祖细胞嗜酸性粒细胞分化潜能降低，Gata1（305371）在嗜酸性粒细胞祖细胞和成熟嗜酸性粒细胞中表达均降低。Milanovic et al.（2008）得出结论，IRF8是对嗜酸性粒细胞发育至关重要的转录因子。
Carotta et al.（2014）发现小鼠B细胞中Irf8和Pu.1同时缺失会导致类转换重组（CSR）和抗体分泌细胞（ASC）分化率显着提高。Irf8/Pu.1通过同时激活B细胞程序的组成部分（包括Bcl6（109565））和抑制ASC促进因子（例如Prdm1（603423））来控制B细胞向ASC的转变。作者发现，促进CSR和ASC分化的Irf4（601900）与关键靶基因中的Irf8结合了相同的位点。Carotta et al.（2014）提出，ASC的分化速率是由IRF4和IRF8的相对浓度以交互方式控制的。
Mace et al.（2017）发现，与对照组相比，Irf8缺失小鼠出现脾肿大、淋巴细胞增多以及未成熟NK细胞亚群增加，表明NK细胞终末分化受损。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 免疫缺陷32B
IRF8、LYS108GLU
Hambleton et al.（2011）在一名患有严重免疫缺陷和播散性卡介苗病的爱尔兰婴儿（IMD32B；226900）。该突变导致IL12B（161561）表达不良以及循环单核细胞和树突状细胞的缺乏。该患者在 21 个月大时需要进行造血干细胞移植，只需要很少的药物治疗即可存活并状况良好。该婴儿的父母为 K108E 杂合非近亲婚配，以及一名未受影响的兄弟姐妹（缺乏 K108E 等位基因）的外周血单核细胞和树突状细胞数量正常。
Salem et al.（2014）进一步表征了IRF8 K108E突变患者在免疫重建前的细胞缺陷。尽管患者没有淋巴细胞减少，但她有明显的 B 淋巴细胞增多，以及较小程度的 NK 淋巴细胞增多，且血浆 Ig 升高。抗原呈递缺陷与 T 细胞功能受损有关。E108 变体通过野生型蛋白中带正电荷侧链的丢失，导致核定位和转录活性的丧失，同时通过增加泛素化和苏酰化而增加了对蛋白酶体降解的敏感性。
Mace等（2017）对Hambleton等（2011）报道的患者进行了重新评估，指出该患者的NK细胞数量减少，并且NK细胞的细胞毒功能显着下降。对患者 NK 细胞的详细分析显示，与对照组相比，CD56（亮）细胞增多，CD56（暗）细胞减少，表明 NK 细胞终末分化存在缺陷。
.0002 免疫缺陷32A
IRF8、THR80ALA
一名 39 岁智利男子和一名 14 岁巴西女孩患有常染色体显性选择性树突状细胞缺陷，易患分枝杆菌病（IMD32A；614893），Hambleton et al.（2011）鉴定了IRF8 DNA结合域中的从头thr80-to-ala（T80A）突变的杂合性。两名受影响的个体都经历过多次可治疗的播散性卡介苗疾病。他们没有血缘关系，但都是意大利血统。两人都是非近亲父母所生。T80A突变导致IL12B（161561）低表达以及循环CD1C（188340）阳性CD11C亚群的丢失（ITGAX；151510）-阳性髓系树突状细胞。
.0003 免疫缺陷32B
IRF8、ALA201VAL
免疫缺陷-32B（IMD32B；226990），他是 Fleisher 等人（1982）最初报道的家族中 3 个受影响的同胞之一，Mace 等人（2017）在 IRF8 基因的外显子 7 中发现了复合杂合错义突变：c.602C-T转变（c.602C-T，NM_002163），导致ala201-to-val（A201V）取代，以及c.671C-T转变，导致pro224-to-leu（P224L；601565.0004）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。尽管 1 名受影响同胞的石蜡组织显示 P224L 突变，但该患者的受影响同胞已死亡，没有可用的 DNA；由于样品降解，无法进行其他研究。这两种突变在ExAC数据库中均以较低频率出现（A201V为0.002515，P224L为4.4 x 10（-5），无纯合子）。两种突变均发生在 IRF 关联域中。对患者 B 细胞的研究显示 IRF8 表达和核定位正常。患者的NK细胞数量减少，NK细胞的细胞毒功能显着下降。对患者 NK 细胞的详细分析显示，与对照组相比，CD56 亮细胞增多，CD56 暗细胞减少，表明 NK 细胞终末分化存在缺陷。
.0004 免疫缺陷32B
IRF8、PRO224LEU
讨论 IRF8 基因中的 c.671C-T 转变（c.671C-T, NM_002163），导致 pro224 到 leu（P224L）的取代，这种取代在免疫缺陷患者的复合杂合状态下被发现 32B （IMD32B；226900），Mace 等人（2017），参见 601565.0003。
