发育性脑病和癫痫性脑病 57; DEE57
癫痫性脑病，早期婴儿，57；EIEE57
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明发育性癫痫性脑病-57（DEE57）是由染色体1q31上的KCNT2基因（610044）杂合突变引起的。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病-57（DEE57）是一种神经系统疾病，其特征是全身发育迟缓、肌张力低下、智力发育不同程度受损、语言能力差或缺失。受影响的个体在生命的最初几天或几个月内会出现难治性多灶性癫痫发作，并且可能表现出发育退化。脑电图模式包括高度节律失常，提示临床诊断为 West 综合征、背景减慢和婴儿期癫痫伴迁移性局灶性发作（EIMFS）。部分患者可能有轻度畸形特征（Ambrosino等人，2018年和Mao等人，2020年总结）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
Gururaj 等（2017）报道了一名 4 岁男孩，患有新生儿肌张力低下、喂养不良和发育迟缓。3 个月大时，他出现了与发育衰退相关的顽固性癫痫发作。发作类型主要为长时间强直，但也有肌阵挛性抽搐和非典型失神。脑电图显示杂乱的背景活动、多灶性致癫痫活动和高度节律失常。脑成像显示白质减少，胼胝体变薄。他没有畸形特征或先天性异常。
Ambrosino 等人（2018）报道了 2 名无关的女孩，年龄分别为 9 岁和 14 ，患有 DEE57。一名患者在出生第一天就出现全身性癫痫发作。脑电图显示多灶性放电，符合 EIMFS 的临床诊断；脑成像正常。她患有整体发育迟缓，2.5 岁时即可行走，12 岁时言语受限，并伴有严重的学习障碍和行为异常。其他特征包括高痛阈和自残。另一个女孩从婴儿期起就患有肌张力低下和整体发育迟缓，但直到 8 个月大时才出现癫痫发作。脑电图显示高度节律失常，符合 West 综合征的临床诊断，癫痫病程演变为 Lennox-Gastaut 综合征，伴有频繁的难治性癫痫发作和癫痫持续状态。9岁时，她整体发育不良，还不会语言。脑成像显示轻度脑容量减少和髓鞘形成延迟。两个女孩常见的畸形特征包括多毛、突出的眉毛和长而浓密的睫毛、宽鼻尖、短而光滑的人中、突出的上唇以及轻微的牙齿移位。其中一名患者接受奎尼丁治疗，临床症状有所改善。
Mao等人（2020）报告了2例无关的DEE57患者。患者 A 是一名婴儿期患有全身肌张力低下和整体发育迟缓的女孩，她在 2 个月大时出现强直性癫痫发作。治疗难治性癫痫发作成群发生，每天癫痫发作频率增加超过 20 次。脑电图显示多灶性尖峰迁移到不同的大脑区域，与 EIFMS 一致。脑部 MRI 正常，但她有严重的神经功能障碍，视力跟随能力差。患者 B 是一名 29 岁女性，患有轻度智力障碍，是从 200 多名早发性癫痫性脑病患者中筛选出来的。据报道，她在 4 个月大时出现癫痫发作，历史证据表明她具有 EIMFS 表型。
Inuzuka et al.（2020）报道了一名 16 岁男孩，他在 5 个月大时出现强直性运动性癫痫发作，并在睡眠期间演变为难治性多动性局灶性运动性癫痫发作。脑电图显示背景杂乱和多灶性额颞叶放电。他患有严重的整体发育迟缓，智力发育受损，有自闭症特征，没有语言，轻度痉挛和共济失调步态。脑成像正常。作者认为，该患者的癫痫发作模式与额叶癫痫一致，与其他 DEE57 患者有所不同。
▼ 遗传
Ambrosino 等人（2018）在 DEE57 患者中发现 KCNT2 基因的杂合突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
Gururaj等人（2017）在一名患有DEE57的4岁男孩中发现了KCNT2基因的从头杂合错义突变（F240L；610044.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白的表达减少，离子选择性显着改变，对氯的敏感性降低，钠电流电导增加。原代大鼠背根神经节神经元中突变的表达诱导膜过度兴奋和神经元毒性。研究结果表明，P240L 突变将 Cl- 上调的 K+ 通道改变为 Cl- 下调的 Na+ 通道。
Ambrosino 等人（2018）在 2 名不相关的 DEE57 患者中鉴定出影响 KCNT2 基因中相同残基的新杂合错义突变（R190H, 610044.0002 和 R190P, 610044.0003）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对转染同聚体和异聚体突变的 HEK293 细胞进行的体外电生理学研究表明，与对照组相比，它们导致外向整流电流显着增加，这与功能获得效应一致。作者认为，突变破坏了封闭通道状态的稳定性，从而促进了本构通道的开放。KCNT2 电流被奎尼丁阻断。
Mao等人（2020）在2名无关的DEE57患者中，分别在KCNT2基因（610044.0004和610044.0005）中发现了从头无义突变和移码突变。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在多个对照数据库中不存在，包括 dbSNP 和 gnomAD。CHO 细胞的体外电生理学研究表明，与对照相比，表达突变的异聚通道的钾电流有所降低。其中一种突变似乎表现出显性负效应。
Inuzuka等人（2020）在一名患有DEE57的16岁男孩中发现了KCNT2基因的从头杂合错义突变（T242N；610044.0006）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的公共数据库中未发现该突变。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但作者指出，突变发生在跨膜成孔结构域中。
