半乳糖血症 I；GALAC1
1-磷酸半乳糖尿酰基转移酶缺乏症
高乳糖缺乏症
半乳糖血症，经典
此条目中代表的其他实体：
半乳糖血症，DUARTE 变体，包括
半乳糖血症 I（GALAC1）或经典半乳糖血症是由 1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶基因（GALT；606999）在染色体 9p13 上。
▼ 说明
半乳糖血症I（GALAC1），或经典半乳糖血症，是一种常染色体隐性遗传的半乳糖代谢疾病。大多数患者在新生儿期摄入半乳糖后出现黄疸、肝脾肿大、肝细胞功能不全、食物不耐受、低血糖、肾小管功能障碍、肌张力低下、败血症和白内障。长期并发症包括智力低下、言语运用困难、运动异常和促性腺激素过多性腺功能减退症（Bosch 总结，2006 年）。
半乳糖血症的遗传异质性
另见半乳糖血症II（GALAC2；230200），由编码Leloir途径中第一个酶的GALK1基因（604313）突变引起，以及半乳糖血症III（GALAC3；230350），由编码Leloir途径中第三种酶的GALE基因（606953）突变引起。
▼ 临床特征
Goppert（1917）首次详细描述了半乳糖血症。先证者（AG）表现为肝脏大、黄疸、生长迟缓、尿蛋白和糖排泄。从饮食中排除半乳糖后，这些体征和症状恢复正常。他患有智力障碍（36个月时发育商为14个月）。他能耐受 2 g/kg 剂量的蔗糖、麦芽糖、葡萄糖和果糖，但在摄入乳糖或半乳糖后，出现剂量依赖性半乳糖尿。他的大哥在出生几天后就患有黄疸和肝脏肿大，并在割礼后出现危及生命的出血。六周后他去世了。尸检时发现肝脏有一个巨大的肿瘤（归因于梅毒，尽管随后的瓦瑟曼反应呈阴性），而他的死因是肾炎。他的第三个兄弟姐妹因早产而出现黄疸，并在 4 周后死亡。Goppert（1917）得出结论，该患者患有家族性肝病，在这种情况下，必须用另一种糖（例如蔗糖或麦芽糖）代替乳糖。Mason 和 Turner（1935）对半乳糖血症进行了另一个早期的详细描述。Segal（1989）展示了梅森和特纳（1935）在婴儿期诊断出的一名 30 岁男性的照片。
发育迟缓是半乳糖血症最常见的初始临床症状。呕吐或腹泻通常在摄入牛奶后几天内开始。一些患者发生严重溶血，可能会加剧内在性肝病的黄疸。出生后几天内就观察到白内障。这些可能只能在裂隙灯检查中发现，而用检眼镜则可能会漏掉，因为它们由胎儿晶状体核中的点状病变组成（Holton et al., 2001）。新生儿因大肠杆菌败血症死亡的频率似乎很高，且呈暴发性病程（Levy et al., 1977）。Litchfield 和 Wells（1978）认为这种败血症的倾向是由于白细胞杀菌活性受到抑制。
Ruiz et al.（1999）得出结论，半乳糖血症可能存在凝血障碍，但几乎没有肝病证据（Levy et al., 1996）。此外，他们还指出，出生后两周内出现黄疸和出血素质的临床表现必须考虑半乳糖血症。
怀孕
许多受影响女孩的卵巢功能衰竭（Kaufman et al., 1979）可能表明半乳糖血症对子宫造成损害。由于高促性腺激素性性腺功能减退症伴卵巢萎缩的发生率较高，患有半乳糖血症的女性很少能怀孕。
Harley 等人（1974）发现患有其他原因不明的婴儿白内障的儿童的母亲中半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶和半乳糖激酶水平较低（可能表明杂合状态）。他们认为乳糖负荷与低酶水平相结合会导致白内障。
Brivet et al.（1989）描述了一位患有 GALT 缺乏症的 24 岁纯合女性，尽管严格遵循无半乳糖饮食，但在母乳喂养期间可能由于乳糖生物合成而遭受自我中毒。乳尿症在孕妇中很常见，因为乳腺从妊娠中期开始进行乳糖生物合成。Brivet 等人（1989）描述了一位 28 岁健康哺乳期杂合性 GALT 缺陷女性患白内障的情况。Avisar 等人（1982）同样观察到哺乳期杂合子的白内障迅速进展。
Wagoner 等人（1990）指出了 14 例半乳糖血症患者怀孕的报告。De Jongh 等人（1999）报道了一位患有半乳糖血症的妇女，她进行了一次无并发症的足月妊娠，并产下了临床正常的婴儿。母亲的诊断是在她两周大时做出的，她一直保持不含乳糖和半乳糖的饮食。怀孕发生在30岁时。她有轻微的智力障碍（智商85）。在整个怀孕期间，她一直坚持不含乳糖和半乳糖的饮食。该患者是白人；除一名先前报道的患者外，所有患者都是黑人，可能没有典型的半乳糖血症。该病例的母亲被发现为常见Q188R突变（606999.0006）的杂合子。由于红细胞中未检测到 GALT 活性，因此怀疑另一个等位基因存在突变，但并未发现。该妇女的专性杂合子后代没有出现母体半乳糖血症状态的明显不利影响。
▼ 异质性
临床异质性
由于在 GALT 基因座上发现了几种突变，临床并发症发生的趋势各不相同，从相对常见的 Duarte 型的明显临床正常到 S135L 型的可能轻微症状，再到“经典型”中的严重半乳糖血症综合征。 ，\'印第安纳和雷恩变种（Hammersen et al., 1975）。
Beutler 等人（1965）提出，一些具有中等水平的酶的人并不是常见半乳糖血症的杂合子，而是他们所谓的“Duarte”变体的纯合子。该变体的杂合子具有大约 75% 的正常活性。这种新形式是在筛选计划过程中发现的。患有杜阿尔特变异型半乳糖血症的患者通常是健康的，尽管其半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶存在功能和结构异常。Kelly等人（1972）报道了一名8个月大的男孩在头2个月内出现黄疸和肝脏肿大。他是杜阿尔特变体的纯合子。父母和两个姐妹都是携带者。肝脏手术活检显示明显的脂肪浸润、门静脉周围纤维化和肝硬化。他后来的发展很正常。作者认为，这种改善可能是由于酶的成熟所致。已报告两起类似案件。
使用 G 代表引起经典半乳糖血症的等位基因，D 代表 Duarte 等位基因（N314D；rs2070074; 606999.0005），Elsas等（1994）提出D/N、D/D和D/G基因型分别显示大约正常GALT活性的75%、50%和25%。Duarte 等位基因与一种具有比正常 pI 更酸性的酶亚型有关。这种GALT活性降低的变体被称为D2（Holton et al., 2001）。Langley et al.（1997）指出纯合的 Duarte 表型通常与正常 GALT 酶活性的大约 50% 相关，但有时 Duarte 生化表型（如等电聚焦时其同工酶带型模式向阳极移动所定义） , 与 GALT 酶活性增加有关；这种生化变异被Ng等人（1973）等人称为“洛杉矶（LA）变异”或“D1”。LA变异发生在N314D等位基因与L218L（652C-T）顺式时；rs2070075; 606999.0012）。随后，Kozak et al.（1999）发现4-bp缺失（-119delGTCA; GALT 基因 5-prime 区域的 606999.0017）与 Duarte 等位基因相连，导致酶活性降低。Carney等人（2009）表明，5-prime 4-bp缺失是Duarte半乳糖血症的致病突变，并建议对该缺失的直接测试可以增强或取代当前的测试。
另一种类型的半乳糖血症与S135L突变（606999.0010）有关，以前称为“Negro”变异。这些患者半乳糖代谢行为的差异可能是由于替代途径的发展所致（Cuatrecasas 和 Segal，1966）。Baker等人（1966）、Mellman等人（1965）和Hsia（1967）报道了S135L变体的其他相关观察结果。Mellman 等人（1965）表明，具有 S135L 变体的杂合子父母在白细胞中显示出接近正常的酶水平，而经典的半乳糖杂合子在红细胞和白细胞中都具有约 50% 的活性。Segal 和 Cuatrecasas（1968）的研究证明了异质性。携带S135L突变的患者表型较轻（De Jongh et al., 1999）。
▼ 诊断
Shih等人（1971）根据对马萨诸塞州新生儿的筛查，发现374,341名新生儿中只有2例患有半乳糖血症。两名婴儿均在新生儿期死于大肠杆菌败血症。由于大肠杆菌败血症可能是半乳糖血症的表现，因此必须立即向临床医生报告新生儿筛查结果。
鉴别诊断
Gitzelmann等（1992）证明，常规代谢筛查试验呈阳性但无酶缺乏证据且高半乳糖血症持续存在的新生儿的高半乳糖血症可能是由于阿兰蒂静脉导管开放，导致门静脉分流所致。他们的结论是，彩色多普勒超声检查是诊断开放性导管的首选方法。推荐使用脉冲波多普勒超声检查来表征内脏静脉回流的病理生理学特征。3.5 岁时，患者出现门体性脑病症状，并不断进展，通过限制蛋白质、口服乳果糖和氟马西尼进行治疗，取得了一些成功。
▼ 临床管理
长期治疗结果令人失望；尽管进行了早期且看似充分的治疗，但许多人的智商仍然很低。例如，参见 Schweitzer 等人（1993）对 1955 年至 1989 年间出生于德意志联邦共和国的 134 名半乳糖血症患者进行的回顾性研究。半乳糖摄入量看似良好的控制效果并不令人满意，而且尽管经过治疗，但长期发育仍受到干扰，其原因尚不清楚。可能性包括半乳糖代谢物慢性中毒或由于过度限制无半乳糖饮食而导致含半乳糖的糖蛋白和/或糖脂缺乏。
一项针对 350 例治疗半乳糖血症的长期结果的国际调查得出的总体结果并不令人满意，这与延迟诊断或不良饮食依从性等变量无关（Waggoner 等，1990）。
Webb et al.（2003）指出，许多患有典型半乳糖血症的儿童都存在言语运用障碍（言语混乱）。他们报告说，评估全身半乳糖氧化的简化呼气测试是半乳糖血症患者言语运用障碍的敏感预测指标。在接受正式言语评估的 24 名患者中，有 15 人患有言语运用障碍。呼吸中13CO（2）的累积百分比剂量（CUMPCD）值低于5%和平均红细胞半乳糖-1-磷酸值大于2.7 mg/dL与运动障碍结果相关，比值比为21（95% CI, 1.68- 265）和13（95% CI, 1.81-139）。
▼ 测绘
通过基因剂量研究，Aitken 和 Ferguson-Smith（1979）将 GALT 的结构基因分配给了染色体 9 的短臂。 Sparkes 等人研究了一个同时分离 GALT 洛杉矶变体和 9qh 异染色质变体的家系。 .（1979）得出结论，两者很接近（theta 为 0.0 时最大 lod 得分 3.67）。由于 GALT 先前被指定为 9p，因此这一发现表明 GALT 位于着丝粒附近。Sparkes et al.（1979）利用涉及9p的不同染色体畸变和剂量效应，将GALT分配给p11-p22。Mulcahy and Wilson（1980）推断GALT位点可能位于9p22-p13段。Dagna Bricarelli 等（1981）研究了 2 名 9p 缺失患者的 GALT 定量表达和半乳糖利用。9pter-p22 缺失的患者的数值正常；9p23-p133 缺失的患者这两个值均下降。作者将这些发现解释为表明 GALT 基因座在 9p21 带中的位置。Shih et al.（1982, 1984）通过基因剂量将GALT位点归属于9p13。通过删除映射，Kondo and Nakamura（1984）证实了9p13的定位。
▼ 发病机制
Nadler等人（1970）发现，当来自2名半乳糖血症患者的细胞杂交时，酶活性恢复。他们将此解释为等位基因间互补的证据。Tedesco 和 Mellman（1971）证明，在半乳糖血症中，gal-1-P 尿苷酰转移酶虽然存在酶学缺陷，但在免疫学上是完整的。因此，涉及结构基因突变。
Segal 等人（2006）对 3 名半乳糖血症患者和 2 名对照者服用的放射性标记半乳糖进行了代谢分析。半乳糖血症患者形成了标记的 UDP 葡萄糖，这意味着经典的半乳糖血症具有残留的 GALT 活性或其他从半乳糖形成 UDP 葡萄糖的途径。
Feillet et al.（2008）报告了一名7周大的女孩出现肝功能衰竭、腹水和全身水肿。实验室研究显示瓜氨酸和其他氨基酸水平增加，提示柠檬酸缺乏症的诊断（605814）。尿柠檬酸循环中间体水平较低，柠檬酸盐的施用导致肝功能改善。口服半乳糖导致呕吐、半乳糖厌恶和肝功能障碍，与典型的半乳糖血症一致，并且通过分子分析证实了诊断。Feiillet et al.（2008）注意到该患者异常的代谢模式，并提出柠檬酸中间体的消耗和由此产生的能量缺乏可能在典型半乳糖血症中所见的肝脏疾病的病理生理学中发挥作用。
▼ 分子遗传学
Elsas 和 Lai（1998）指出，GALT 基因（606999）中超过 130 个突变与 GALT 缺乏有关。两种常见突变Q188R（606999.0006）和K285N（606999.0013）占白人中70%以上产生半乳糖血症的等位基因，与典型的半乳糖血症和GALT功能受损相关。在黑人人群中，S135L（606999.0010）占导致半乳糖血症等位基因的62%，并且与良好的预后相关。
▼ 基因型/表型相关性
Elsas 等人（1995）描述了一种识别 GALT 基因新突变的策略。总共发现了 12 个新突变和 21 个先前报道的罕见突变。在这组 12 个新突变中，在一个新生儿先证者患有典型半乳糖血症的家庭中发现了一种不寻常的生化表型。他从父亲那里遗传了2个顺式突变：asn314到asp（N314D；606999.0005）和glu203至lys（E203K；606999.0014）。他从母亲那里继承了 GALT 基因内含子 C 剪接受体位点的突变。父亲是双突变杂合子，其红细胞中的 GALT 活性接近正常。一位无症状的姐妹表现出 3 个突变的复合杂合性：E203K-N314D/N314D。令人惊讶的是，她的红细胞 GALT 活性正常。Elsas et al.（1995）推测E203K和N314D密码子的变化在顺式时产生等位基因内互补。E203K 突变位于密码子 7，是 GAG 到 AAG 转变的结果；N314D 突变位于外显子 10，是由 AAC 到 GAC 转变引起的。后一种突变是杜阿尔特变体的常见基础；前者是本研究中发现的新突变。仅具有一种突变N314D的染色体来自先证者的母亲。
关于二聚酶的表达和功能的基本问题之一涉及自然发生的突变对子单元组装和异二聚体活性的影响。这个问题对于 GALT（半乳糖血症中缺乏的酶）特别感兴趣，因为大多数患者是复合杂合子，而不是真正的分子纯合子。此外，在这些患者中观察到的广泛的表型严重程度提出了这样的可能性：等位基因组合，而不仅仅是等位基因构成，可能在决定结果中发挥一定作用。Elsevier et al.（1996）研究了Q188R（606999.0006）和R333W突变，以确定它们对子单元组装和形成异二聚体活性的影响。在酵母系统中，他们发现每个测试的突变子单元都形成了同二聚体和异二聚体，并且两个异二聚体库都保留了显着的酶活性。他们描述的酵母系统被推广为由多个子单元组成的其他复合物的类似研究的模型。Elsevier 等人（1996）的实验在分子水平上解决了 Nadler 等人（1970）研究的子单元功能相互作用的问题，他们证明了在成对衍生的杂交细胞中天然存在的突变型 GALT 酶的等位基因间互补。来自 7 名半乳糖血症患者的皮肤成纤维细胞融合。
▼ 群体遗传学
经典半乳糖血症
Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。Tyfield等（1999）指出，截至1998年底，全球15个国家的24个不同人群和种族群体中记录到GALT基因中超过150种不同的碱基变化。Suzuki et al.（2001）估计白人中典型半乳糖血症的出生发病率为每 47,000 人中有 1 人。在日本，典型的半乳糖血症被认为只有美国白种人的二十分之一（Ashino et al., 1995）。
Murphy 等人（1999）估计了爱尔兰典型转移酶缺陷型半乳糖血症的发病率，并确定了爱尔兰人口和旅行者群体（爱尔兰人口中商业/工业游牧民族的内婚群体）中潜在的 GALT 突变谱。根据对新生儿筛查记录的调查，在旅行者和非旅行者社区中，经典转移酶缺陷型半乳糖血症的发病率估计分别为 480 分之一和 30,000 分之一。对 56 名典型半乳糖血症患者进行了 GALT 基因突变筛查。Q188R是旅行者中唯一的突变等位基因，也是非旅行者中最常见的突变等位基因（89.1%）。非Traveller组的5个非Q188R突变等位基因中，1个为R333G（606999.0015），1个为F194L（606999.0016），还有3个未表征。匿名人群筛查显示，旅行者中 Q188R 携带者的频率为 0.092 或十分之一，而非旅行者中的 Q188R 携带者频率为 0.009 或十分之一。Q188R 突变与 GALT 基因外显子 6 侧翼的 SacI RFLP 连锁不平衡。Lin 和 Reichardt（1995）证明，在非裔美国人、亚洲人、白种人和拉丁裔半乳糖血症患者中，Q188R 突变与 SacI RFLP 连锁不平衡。这被解释为表明Q188R突变在现代人类历史上曾出现过一次，并通过流行扩散在全世界遗传。爱尔兰人群中同样的不平衡表明，Q188R突变在旅行者分离之前就存在于土著人群中，并被其创始人带到了旅行者人群中。此外，研究结果表明，爱尔兰的现代旅行者亚群具有内生起源。Q188R 等位基因的高频率似乎是由于创始人效应加上该群体的快速扩张所致。
Duarte-1 和 Duarte-2 等位基因
Vaccaro等（1984）研究了意大利红细胞gal-1-P尿苷酰转移酶Duarte（D2）和Los Angeles（D1）变体的频率；两者具有相似的电泳模式，但杂合子中的酶活性前者约为正常值的一半，后者约为正常值的 1.5 倍。也没有伴随明显的临床异常。等位基因频率为：N = 0.9192；G（半乳糖血症）=0.0036；D（杜阿尔特）= 0.0372，LA（洛杉矶）= 0.0400。
Carney et al.（2009）报道CEPH HapMap样本中D314等位基因（606999.0005）的频率为11.3%，与约鲁巴、中国和日本人群相比异常高，这些人群的D314频率均远低于3 %。TTA（Leu）密码子（606999.0012）的频率在CEPH样本中占等位基因的4.5%，而在非欧洲人群中出现的频率更加罕见，在中国样本中观察到的频率约为1%，完整的约鲁巴语和日本样本中不存在。
Carney et al.（2009）指出，Duarte 半乳糖血症的发病率高达四千分之一的活产儿。
