视黄醇脱氢酶 12；RDH12
视黄醇脱氢酶，全反式和 9-顺式
HGNC 批准的基因符号：RDH12
细胞遗传学定位：14q24.1 基因组坐标（GRCh38）：14:67,701,886-67,734,451（来自 NCBI）
▼ 说明
类维生素A是视觉中不可或缺的光敏元件，也是多种细胞类型中细胞分化和增殖的重要调节剂。RDH12 属于双特异性视黄醇脱氢酶家族，可代谢全反式和顺式视黄醇（Haeseleer et al., 2002）。
▼ 克隆与表达
Haeseleer等人（2002）通过在数据库中搜索与RDH11（607849）相似的序列，然后对视网膜cDNA文库进行PCR，克隆了RDH12。推导的 316 个氨基酸的 RDH12 蛋白的计算分子量约为 35 kD，与 RDH11 具有 79% 的相似性。RDH12 包含 2 个在短链醇脱氢酶/还原酶中高度保守的基序、辅因子结合位点和催化残基。EST数据库分析表明RDH12主要在眼睛中表达，也在肾脏、大脑、骨骼肌和胃中表达。猴和老鼠视网膜的原位杂交表明Rdh12在光感受器内节的基部表达。
▼ 基因结构
Haeseleer et al.（2002）确定RDH12基因包含7个外显子，跨度约13 kb。
▼ 测绘
Haeseleer等（2002）通过基因组序列分析，将RDH12基因定位到染色体14q23.3，距离RDH11基因约30 kb，位于隐性致盲疾病Leber congenital amaurosis-13（LCA13; LCA13; 612712）。
▼ 基因功能
Haeseleer et al.（2002）确定重组RDH12在昆虫细胞中作为膜蛋白表达，其酶性质与RDH11相似。在 NADPH 存在下，两种酶均催化全反式视黄醛及其 9-顺式、11-顺式和 13-顺式视黄醛异构体的还原。反应分析表明，这些酶双向催化反应（NADPH/视黄醛--NADP/视黄醇），11-顺式视黄醛和所有反式视黄醛的利用均等。未检测到 RDH12 的类固醇脱氢酶活性。RDH12 活性被视黄酸、重组 CRBP1（180260）和 CRALBP（180090）有效抑制。
▼ 分子遗传学
Janecke et al.（2004）描述了3个与LCA13（612712）有血缘关系的亲属，尽管家谱研究无法将这些家族联系起来，但由于地理上的接近和相似的疾病表型，这些亲属似乎可能存在相关性。通过 SNP 微阵列分析进行的全基因组扫描确定了一个创始人单倍型，并在 14q23.3-q24.1 上定义了一个 1.53 cM 的关键区间，该区间包含 RDH12 基因，编码一种被认为在视觉周期中起作用的视黄醇脱氢酶（Haeseleer 等人）等，2002）。研究发现，来自 3 个亲属的所有受影响家庭成员以及 2 名患有散发性 LCA 的奥地利个体均被发现 RDH12 基因中 tyr226 至 cys 突变（Y226C；Y226C；608830.0001）。Janecke et al.（2004）在 89 名非奥地利 LCA13 个体中的 3 名中发现了 RDH12 的额外突变：806delCCCTG（608830.0002）和 gln189 至 ter（Q189X；608830.0003），均为纯合状态，thr49至met（T49M; 608830.0004）和arg62到ter（R62X; 608830.0005）复合杂合性。RDH12突变个体的严重视力障碍与编码另一种视黄醇脱氢酶的RDH5（601617）突变引起的眼底白斑（136880）个体的轻度视力缺陷形成鲜明对比。
Perrault et al.（2004）研究了一系列 110 名无关的 LCA 患者；在4.1%的患者中，他们发现了RDH12基因突变：1个剪接位点（608830.0013）、1个移码缺失（608830.0002）、2个无义突变（608830.0005、608830.0006）和7个错义突变（608830.0001、608830.000） 7-608830.0012）。所有携带 RDH12 突变的患者均患有严重但进行性的视杆细胞营养不良，伴有严重黄斑萎缩，但没有或轻度远视；Perrault et al.（2004）指出，这种表型可能代表色素性视网膜炎（RP；RP）谱系的上限。见268000）。在患有先天性静止视杆细胞营养不良的患者中未发现 RDH12 突变。
在 1,011 名被诊断患有常染色体隐性视网膜营养不良的个体中，Thompson 等人（2005）在总共 22 名个体中发现了 20 种不同的与疾病相关的 RDH12 突变。单倍型分析表明，3个常见突变均存在一个始祖突变：L99I（608830.0010）、T155I（608830.0014）和806_810delCCCTG（608830.0002）。患者通常患有影响视杆细胞和视锥细胞功能的早期疾病，并在成年早期发展为法定失明。当在瞬时转染的 COS-7 细胞中表达并测定将全反式视黄醛转化为全反式视黄醇的能力时，鉴定出的 11 个错义变体表现出催化活性的严重丧失。功能丧失似乎是由于蛋白质稳定性下降所致，因为表达水平显着降低。
在一个大的 6 代家族中，常染色体显性遗传性视网膜色素变性对应到染色体 14q（RP53; 参见 612712），Fingert 等人（2008）对候选基因 RDH12 进行了测序，并在 19 个受影响的个体中鉴定出 1-bp 缺失（608830.0015）的杂合性，而在未受影响的家庭成员或 158 个对照中未发现这一点。
Benayoun et al.（2009）在一个大型、高度近亲分离的常染色体隐性早发性视网膜色素变性家谱中发现了一个纯合错义突变（A126V；608830.0016），8 个同胞因疾病而分离。
▼ 等位基因变异体（16个选例）：
.0001 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、TYR226CYS
3名奥地利近亲血亲患有Leber先天性黑蒙-13（LCA13；612712），Janecke et al.（2004）鉴定了 RDH12 基因外显子 6 中 677A-G 转变的纯合性，导致 tyr226-to-cys（Y226C）取代。在 2 名患有散发性 LCA13 的奥地利个体中也发现了相同的突变。Janecke et al.（2004）证明，当在COS-7细胞中表达时，cys226变体在视黄醇和视黄醛异构体相互转化方面的活性减弱。
Perrault et al.（2004）在一个患有 LCA 的法国家庭的受影响成员中，鉴定出复合杂合状态的 Y226C 突变，其中 RDH12 基因的外显子 5 发生 523T-C 转变，导致 Ser175 到 pro 的取代（S175P） ; 608830.0011）。
.0002 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、5-BP DEL、NT806
一名 19 岁莱伯先天性黑蒙-13（LCA13；612712），Janecke et al.（2004）在 RDH12 基因 806delCCCTG 的外显子 6 中发现纯合 5-bp 缺失，导致移码和第 269 位过早终止密码子。视力下降至右侧光接收右眼为 0.05，左眼为 0.05。ERG 消失，眼底出现严重色素沉着，并伴有骨针样图案。
Perrault 等人（2004）在 4 个不相关的法国 LCA13 家族的受影响成员中发现了 806delCCCTG 突变。该突变在1个家系中以纯合状态存在；其他3个家族则以复合杂合状态存在，外显子5发生451C-A颠换，导致his151突变为asn（H151N；608830.0007），外显子6中的687C-G颠换，导致pro230-to-ala取代（P230A; 608830.0008），或658+1G-A（608830.0013）剪接位点突变。
.0003 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、GLN189TER
一名土耳其裔男性 Leber 先天性黑蒙-13（LCA13；612712），近亲父母的后代，Janecke et al.（2004）在RDH12基因的外显子5中发现了纯合的565C-T转换，导致gln189到ter（Q189X）的取代。患者的妹妹也被诊断出患有LCA13。
.0004 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、THR49MET
患有莱伯先天性黑蒙-13（LCA13；612712），非近亲父母的后代，Janecke et al.（2004）鉴定出RDH12基因外显子2突变的复合杂合性：146C-T转变，导致thr49-to-met（T49M）取代，以及184C-T转变，产生arg62-to-ter（R62X; 608830.0005）替代。Janecke et al.（2004）证明，当在COS-7细胞中表达时，met49变体在视黄醇和视黄醛异构体的相互转化方面具有异常活性。
Thompson等人（2005）发现与R161Q RDH12多态性的每个等位基因相关的T49M变体的不同活性特征，表明遗传背景可能充当突变效应的调节剂。
.0005 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、ARG62TER
讨论 Leber 先天性黑蒙-13（LCA13；LCA13；612712），Janecke 等人（2004），参见 608830.0004。
在患有 LCA13 的法国家庭的受影响成员中，Perrault 等人（2004）鉴定了 RDH12 基因突变的复合杂合性：arg62-to-ter（R62X）取代和外显子 2 中的 152T-A 颠换，导致ile51-to-asn（I51N; 608830.0012）替代。
.0006 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、GLY127TER
法国莱伯先天性黑蒙-13（LCA13；LCA13；612712），Perrault et al.（2004）鉴定了 RDH12 基因突变的复合杂合性：外显子 4 中的 379G-T 颠换，导致 gly127-to-ter（G127X） 取代，以及外显子中的 295C-A 颠换3、产生leu99-to-ile（L99I；608830.0010）替代。
.0007 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、HIS151ASN
讨论Leber先天性黑蒙-13（LCA13；LCA13；612712），Perrault 等人（2004），参见 608830.0002。
.0008 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、PRO230ALA
讨论Leber先天性黑蒙13（LCA13）患者复合杂合状态下发现的RDH12基因pro230-to-ala（P230A）突变；612712），Perrault 等人（2004），参见 608830.0002。
.0009 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、HIS151ASP
法国莱伯先天性黑蒙-13（LCA13；LCA13；612712），Perrault et al.（2004）鉴定出RDH12基因外显子5中451C-G颠换的纯合性，导致his151-to-asp（H151D）取代。
.0010 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、LEU99ILE
讨论Leber先天性黑蒙13（LCA13；612712），Perrault 等人（2004），参见 608830.0006。
.0011 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、SER175PRO
讨论Leber先天性黑蒙-13（LCA13）患者复合杂合状态下发现的RDH12基因ser175-to-pro（S175P）突变；612712），Perrault 等人（2004），参见 608830.0001。
.0012 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、ILE51ASN
讨论Leber先天性黑蒙-13（LCA13）患者复合杂合状态下发现的RDH12基因ile51-to-asn（I51N）突变；612712），Perrault 等人（2004），参见 608830.0005。
.0013 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、658G-A、+1
探讨Leber先天性黑蒙-13（LCA13；LCA13；612712），Perrault 等人（2004），参见 608830.0002。
.0014 莱伯先天性黑蒙 13
RDH12、THR155ILE
3例Leber先天性黑蒙13（LCA13；Thompson et al.（2005）在 RDH12 基因的外显子 5 中发现了 464C-T 转换，导致 thr155 到 ile 取代（T155I）。 612712）。两名患者的突变为纯合子，第三名患者的母体等位基因为杂合子；父系等位基因携带H151D突变（608830.0009）。单倍型分析表明T115I取代是创始人突变。
.0015 色素性视网膜炎 53
RDH12，1-BP DEL，776G
在一个6代大家族的受影响成员中，孤立出常染色体显性色素性视网膜炎（RP53；参见 612712），Fingert et al.（2008）鉴定出 RDH12 基因中 1-bp 缺失（776delG）的杂合性，导致提前终止密码子，预计会消除 RDH12 高度保守的 57 个末端氨基酸。在未受影响的家庭成员或 158 名对照者中未发现该突变。
.0016 色素性视网膜炎 53
RDH12、ALA126VAL
在来自一个大型、高度近亲血统的 8 个同胞的 14 名受影响成员中，孤立常染色体隐性遗传性早发性色素性视网膜炎（RP53；参见 612712），Benayoun 等人（2009）鉴定了 RDH12 基因外显子 4 中 377C-T 转变的纯合性，导致 RDH 结构域内的保守残基处由 ala126 替换为 val（A126V）。一名 A126V 杂合子的 45 岁男性家庭成员似乎具有亚临床表型：尽管他没有描述明显的主观视觉困难并否认夜盲或光敏性，但他的明视 ERG 处于正常范围的下限，并且他的明视 ERG 处于正常范围的下限。暗视ERG显着降低。在 159 名对照的筛查中，检测到 1 名杂合子携带者，表明该群体中的携带者频率为 0.62%。
