钾通道，内向矫正，J 家族，成员 8；KCNJ8
内整流钾通道 Kir6.1
HGNC 批准的基因符号：KCNJ8
细胞遗传学定位：12p12.1 基因组坐标（GRCh38）：12:21,764,955-21,774,706（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Inagaki等人（1995）从大鼠胰岛细胞文库中分离出编码内向整流钾通道家族成员的cDNA。他们将预测的 424 个氨基酸蛋白命名为 uKATP-1，具有 2 个跨膜结构域，与其他内向整流钾通道有 43% 至 46% 的同一性，包括 ROMK1（600359）、IRK1（600681）、GIRK1（601534）和cKATP-1（600734）。当该蛋白在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，表现出较弱的整流活性，被Ba（+2）阻断并被二氮嗪激活。Northern印迹显示该mRNA在大鼠各组织中广泛表达。Inagaki等人（1995）克隆了人类基因，命名为KCNJ8。预测的人类蛋白质与大鼠蛋白质有 98% 相同。
▼ 基因结构
Inagaki等人（1995）表明KCNJ8基因包含3个外显子，跨度约为10 kb。
▼ 测绘
Inagaki等（1995）通过荧光原位杂交将KCNJ8基因定位到12p11.23。
▼ 分子遗传学
有关 KCNJ8 基因变异与 Brugada 综合征（见 601144）或心室颤动与早期复极（见 613601）之间可能关联的讨论，请参见 600935.0001。
有关 Cantu 综合征（参见 239850）与 KCNJ8 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 600935.0002 和 600935.0003。
▼ 动物模型
Miki等人（2002）发现，缺乏Kir6.1基因的小鼠猝死率很高，与自发性ST段抬高相关，随后出现房室传导阻滞，如心电图所示。钾通道开放剂吡那地尔不会在Kir6.1缺失小鼠的血管平滑肌细胞中诱导钾通道，并且吡那地尔没有血管舒张反应。服用血管收缩剂甲基麦角新碱会在 Kir6.1 缺失小鼠中引起 ST 升高，随后出现心源性死亡，但在野生型小鼠中则不然，这表明其表型以冠状动脉收缩过度为特征，类似于人类的 Prinzmetal（或变异型）心绞痛（Prinzmetal et等，1959）。Prinzmetal 心绞痛仅发生在休息时，并且与发作期间心电图上 ST 段抬高有关。虽然大多数情况下发作会自行消失，但如果冠状血管痉挛时间延长，可导致心肌梗死、严重房室传导阻滞、危及生命的室性心动过速和猝死（MacAlpin，1993）。发作期间心电图上 ST 段升高具有诊断意义，麦角生物碱或乙酰胆碱诱导冠状动脉痉挛也具有诊断意义。血管痉挛性心绞痛在日本人中比在白种人中更常见（Beltrame et al., 1999；普里斯蒂皮诺等，2000）。Miki等（2002）得出结论，含有Kir6.1的钾通道对于血管张力的调节至关重要，特别是在冠状动脉中，其破坏可能导致Prinzmetal心绞痛。他们认为，了解 KIR6.1 基因的遗传差异是否与不同人群的 Prinzmetal 心绞痛有关非常重要。
Croker等人（2007）从N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变小鼠的筛选中鉴定出一种突变，该突变导致小鼠对巨细胞病毒感染的高度易感性以及对脂多糖、多聚体的敏感性提高约20,000倍。 （IC）和免疫刺激（CpG）DNA。LPS 超敏反应表型不受其他促进 LPS 反应的基因突变的抑制，而是由造血细胞外在异常引起的。该表型是由编码 Kir6.1 的 Kcnj8 无效等位基因引起的，Kir6.1 是一种与 SUR2（601439）结合形成 ATP 敏感钾通道的蛋白质，在冠状动脉平滑肌和内皮细胞中表达。Croker等人（2007）在果蝇中发现，通过RNA干扰抑制dSUR同样会导致对羊群病毒感染的过敏。因此，K（ATP）进化为在感染期间发挥稳态功能，在哺乳动物中，它可以防止依赖于Toll样受体（TLR；TLR）的细胞因子诱导的冠状动脉血管收缩。参见601194）和/或MDA5（606951）免疫受体。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 意义不明的变体
KCNJ8、SER422LEU
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Brugada 综合征（见 601144）或早期复极心室颤动（见 613601）的贡献尚未得到证实。参见 Veeramah 等人（2014）和 Cooper 等人（2014）。
Haissaguerre 等人（2009）在一名 14 岁女孩中反复发作心室颤动（VF）并出现明显的早期复极，分析了 21 个心脏离子通道相关基因，并鉴定了外显子中 c.1265C-T 转换的杂合性KCNJ8 基因的 3，导致高度保守残基处的 ser422 替换为 leu（S422L）。先证者的氟卡尼激发并未揭示心电图（ECG）上的 Brugada 模式。在她未受影响的母亲或 764 个对照等位基因中未发现该突变；她的父亲不同意进行临床或基因检测。在另外 156 名早期复极的 VF 患者中未检测到 KCNJ8 S422L 变异。
Medeiros-Domingo等人（2010）对87名Brugada综合征患者和14名早期复极综合征患者的KCNJ8基因进行了测序，并鉴定了2名患者的S422L突变杂合性：一名是被诊断患有Brugada综合征的30岁男性；另一名是一名被诊断患有Brugada综合征的30岁男性。另一位是一名 21 岁男性，有晕厥和室性心动过速病史，心电图显示早期复极模式，但没有报告显示有药物挑战可揭示 Brugada 模式。1,200个对照等位基因中未发现突变（p = 0.02）。COS-1 细胞的电压钳研究表明，与野生型相比，S422L 突变体的 K（ATP）电流密度增加了 60% 至 67%，表明功能显着增强。
Barajas-Martinez 等人（2012）对 204 名患有“J 波综合征”（包括 Brugada 综合征和“早期复极综合征”）的患者的 KCNJ8 基因进行了测序。他们在 3 名不相关的男性中发现了 S422L 突变。并在Haissaguerre等人最初研究的患有VF和早期复极的女性患者中证实了该突变（2009）。在 1 名男性先证者受影响的母亲中也检测到了 S422L 突变，该突变在 430 个对照等位基因中未发现；两名患者均出现房颤和一度房室传导阻滞。还对 5 名携带 S422L 突变的患者进行了 22 种已知 Brugada 综合征或早期复极相关基因的变异筛查；在患有Brugada综合征的母子以及患有VF和早期复极的女性患者中检测到CACNB2基因（600003）的D601E多态性杂合性。全细胞膜片钳研究表明，与野生型相比，S422L KCNJ8 突变的功能增加了 2 倍；此外，在细胞内 ATP 的生理水平上，野生型通道被完全抑制，而突变型通道保持部分开放。Barajas-Martinez et al.（2012）得出结论，KCNJ8是Brugada和早期复极综合征的易感基因，并提示S422L可能是一个热点突变。
Crotti等人（2012）分析了129名可能患有或很可能患有Brugada综合征的无关患者的12个Brugada综合征易感基因。在一名具有 1 型 Brugada 综合征心电图模式的无症状 30 岁男性中，他们鉴定出了 KCNJ8 基因中 S422L 突变的杂合性。
在德系犹太家庭四重奏中，女性先证者死于早期婴儿癫痫性脑病（EIEE13；614558）由于SCN8A基因（600702.0002）的突变，Veeramah等人（2014）重新检查了Veeramah等人（2012）进行的全基因组测序结果。作者发现，未受影响的父母以及已故先证者的 KCNJ8 基因中的 S422L 突变是杂合的，而先证者健康的 12 岁兄弟是 S422L 纯合的。S422L 纯合子的连续心电图未显示有临床意义的异常，而他的杂合子父亲则显示出微妙的 J 点抬高。Veeramah 等人（2014）对来自 22 个欧洲、中东非犹太人、德系犹太人和非德系犹太人群体的 722 名个体进行了 S422L 变体基因分型，发现 S422L 等位基因在德系犹太人（约 4%）的比例低于其他人群，其频率低于 0.25%。Veeramah et al.（2014）提出，要么是先前的研究暗示 S422L 是 J 波综合征的致病因素，但未能解释欧洲人口结构，并且该变异可能是良性的；要么德系犹太人患 J 波的风险可能显着增加综合征并最终导致心源性猝死。
Cooper等人（2014）在重组COS细胞中对S422L突变体进行了功能分析，观察到与野生型KCNJ8相似的活性。
.0002 意义不明的变体
KCNJ8、VAL65MET
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Cantu 综合征（见 239850）的贡献尚未得到证实。
Brownstein等人（2013）通过对一名ABCC9基因（601439）突变呈阴性的6岁Cantu综合征男孩的全基因组分析，鉴定出外显子中从头开始的c.193G-A转变的杂合性KCNJ8 基因的 1 号位点被替换，导致氨基末端高度保守的残基发生 val65-to-met（V65M）取代。没有报道 V65M 突变体的功能分析。尽管患者的心电图没有异常，但他确实表现出坎图综合征之前未报告的血管特征，包括主动脉根部扩张、肝动脉和腹腔动脉扩张、肝内动脉和静脉扩张且迂曲、大脑动脉迂曲以及多处静脉缺损。脑。Brownstein et al.（2013）也在先证者的EOMES基因（604615）中检测到复合杂合错义变异；NHLBI 外显子组变异服务器数据库中也发现了这两种变异，作者并不认为它们是导致患者多器官疾病的原因。
.0003 意义不明的变体
KCNJ8、CYS176SER
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Cantu 综合征（见 239850）的贡献尚未得到证实。
在一名患有 Cantu 综合征的 13 岁男孩中，最初由 Engels 等人（2002 年）描述，van Bon 等人（2012 年）发现 ABCC9 基因（601439）突变呈阴性，Cooper et al.（2014）鉴定出KCNJ8基因中的从头c.526T-A颠换杂合性，导致高度保守残基处的cys176到ser（C176S）取代。先证者未受影响的父母、2,096 个内部外显子组或 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中的 6,503 个外显子组中不存在该突变。重组 COS 细胞的功能分析显示，与野生型相比，C176S 突变体的功能显着增强，即使在基础代谢条件下也是如此。膜片钳实验表明，C176S 突变体通道的活性增强是由于 ATP 敏感性降低所致，并表明杂合 C176S 突变将过度激活其存在的任何天然 K（ATP）通道。
