胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，1; PFIC1

BYLER 病
拜勒病

进行性家族性肝内胆汁淤积-1（PFIC1）是由染色体18q21上的ATP8B1基因（602397）纯合或复合杂合突变引起的。

ATP8B1基因突变还可引起良性复发性肝内胆汁淤积-1（BRIC1; 243300）和妊娠期肝内胆汁淤积症1（ICP1; 147480）。

▼ 说明

进行性家族性肝内胆汁淤积是一组异质性常染色体隐性遗传性肝病，其特征是早期发生胆汁淤积，在成年前进展为肝纤维化、肝硬化和终末期肝病（Alonso et al., 1994；惠廷顿等人，1994；克洛普等人，2004）。

进行性家族性肝内胆汁淤积症的遗传异质性

PFIC 是一种由胆汁酸转运缺陷引起的遗传异质性疾病。另见PFIC2（601847），由肝脏特异性ATP结合框转运蛋白基因（ABCB11；603201）染色体2q24；PFIC3（602347），由III类多药耐药P-糖蛋白基因（ABCB4）突变引起；171060）染色体7q21；PFIC4（615878），由染色体9q12上的TJP2基因（607709）突变引起；PFIC5（617049），由染色体12q23上的NR1H4基因（603826）突变引起；PFIC6（619484），由染色体3q29上的SLC51A基因（612084）突变引起；PFIC7（619658），由染色体4q26上的USP53基因（617431）突变引起；PFIC8（619662），由染色体9q32上的KIF12基因（611278）突变引起；PFIC9（619849），由染色体15q15上的ZFYVE19基因（619635）突变引起；PFIC10（619868），由染色体18q21上的MYO5B基因（606540）突变引起；PFIC11（619874），由染色体15q24上SEMA7A基因（607961）突变引起；PFIC12（620010），由染色体15q26上的VPS33B基因（608552）突变引起。

PFIC1和PFIC2与γ-谷氨酰转移酶（GGT）血清水平轻度升高或正常相关；参见 612346），而 PFIC3 与高血清 GGT 水平和肝脏组织学相关，显示早期门管炎症和导管增殖（Maggiore et al.（1987, 1991））。PFIC4 与正常或轻度升高的 GGT 水平相关（Sambrotta et al., 2014）。PFIC5 与低至正常 GGT 水平相关。PFIC8 和 PFIC9 与高 GGT 水平相关。

还有几种表型相似的肝脏疾病是由先天性胆汁酸合成缺陷引起的。参见CBAS1（607765）。

▼ 临床特征

在旧秩序阿米什人中，Clayton 等人（1965，1969）描述了一种严重的肝内胆汁淤积，导致生命最初十年死亡。主要临床特征是早起、稀便、恶臭、黄疸、肝脾肿大、生长障碍、身材矮小，6例中有4例在17个月至8岁之间死亡。一名母亲在 4 次妊娠的最后三个月中均出现极度瘙痒，无黄疸，这与 ICP 一致。两位父亲的磺溴酞最大排泄量减少了。用考来烯胺（一种胆盐螯合交换树脂）治疗可减少高胆红素血症。由于胆汁中二羟基胆汁盐的比例增加，并且粪便的变化和对考来烯胺的反应较早发生，因此推测胆汁盐代谢存在缺陷。

Kaye（1965）研究了 3 名患有肝内胆汁淤积的同胞，其中瘙痒早于黄疸，黄疸在 2 或 3 岁时开始。一名同胞在大约 7 岁时死亡，两名同胞在大约 5 岁和 10 岁时仍然活着。考来烯胺没有任何益处。这些患者后来被Williams等人报道（1972）。Gray 和 Saunders（1966）可能在 3 岁以下死亡的 2 个姐妹中以及 Hirooka 和 Ohno（1968）报告的一名患者中描述了相同的情况。Toussaint 和 Gros（1966）报告了受影响的兄弟。Landing（1972）提出肝癌可能是某些 PFIC 患者的终末事件。

De Vos 等人（1975）报道了一名患有拜勒病的儿童。肝活检显示肝内胆汁淤积，电镜显示胆小管膜中断。研究结果表明，胆汁酸分泌的主要紊乱是胆汁淤积的原因。

Kaplinsky et al.（1980）描述了一对从小就有瘙痒症的兄妹，他们很早就患上了胆汁淤积性肝硬化。尽管男孩患有Kayser-Fleischer环，但进一步的研究排除了Wilson病（277900）。血清中胆汁酸浓度和模式的测定表明胆汁酸转运缺陷，而不是胆汁酸合成缺陷。一些临床特征类似于 Jones 等人（1976）所描述的特征。与拜勒病的不同之处在于，有 1 名同胞没有脂肪泻和身体发育迟缓，且存活至青春期后。

Nielsen 等人（1986）描述了 16 名格陵兰爱斯基摩儿童的拜勒病。典型特征包括黄疸、瘙痒、营养不良、脂肪泻、骨营养不良、身材矮小和高胆红素血症。8 名患者在 6 周至 3 岁之间死亡。该家系符合常染色体隐性遗传。肝活检显示非特异性胆汁淤积特征（Ornvold et al., 1989）。

Whitington et al.（1994）报道了33例PFIC患者。症状几乎总是在 6 个月大之前出现，伴有严重瘙痒和中度黄疸。血清γ-GGT和胆固醇水平未升高。26 名患者接受了部分胆道改道或原位肝移植。7 名患者死于肝功能衰竭、肝细胞癌或肝移植并发症，平均年龄为 3.9 岁。

Jacquemin等（1994）发现7名Byler病患儿的胆汁中总胆汁酸浓度比患有其他胆汁淤积性疾病的患儿降低。两组之间血清中的总胆汁酸浓度相似。Jacquemin等（1994）得出结论，Byler病是由于初级胆汁酸分泌缺陷引起的。

Alonso 等人（1994）在 28 名患有 PFIC 和低 GGT1 水平的患者的肝活检中发现了小管胆汁淤积和肝细胞板的破坏。56% 的初始活检中存在巨细胞转化。胆管缺失是一个突出的早期发现，许多活检显示胆管上皮异常。其他特征包括桥接纤维化、肝硬化和假腺泡转化。部分晚期肝硬化患者可见马洛里透明体和肝细胞癌。

Bourke 等人（1996）报告了 2 个同胞的 8 名儿童患有类似于拜勒病的家族性胆汁淤积症，这些孩子是爱尔兰土著游牧社区高度通婚的爱尔兰旅行者群体中的表兄弟姐妹。这些孩子有新生儿腹泻、败血症和间歇性黄疸病史，最终成为永久性黄疸。他们患有顽固性瘙痒和生长迟缓。尽管有严重胆汁淤积的证据，但血清γ-谷氨酰转移酶和胆固醇浓度正常。3 名儿童的汗钠浓度升高。

Trauner et al.（1998）回顾了胆汁淤积性疾病患者肝细胞转运系统的分子变化。PFIC1和PFIC2与低血清γ-谷氨酰转移酶浓度相关；该酶在 PFIC3 中的浓度很高。

Oshima 等人（1999）描述了 2 位患有拜勒病和先天性感音神经性听力损失的同胞。

Klomp等（2000）发现3名因纽特人PFIC患者的肝脏标本显示轻度小管胆汁淤积。透射电子显微镜显示胆汁呈粗颗粒状，与患有该疾病的阿米什患者所描述的相似。

▼ 其他特点

Nagasaka等人（2004）报道了2例无关的PFIC1和BRIC患者，通过ATP8B1基因突变的发现证实了这一点。两名患者均因甲状旁腺激素（PTH；168450）。两名患者的详细生化分析显示，随着血清总胆红素水平的增加，钙和磷水平分别降低和升高。这些发现在临床上对应于 II 型假性甲状旁腺功能减退症，其中 cAMP 对 PTH 输注的反应正常。

▼ 测绘

Carlton等人（1995）通过对最初描述拜勒病的阿米什扩展亲属的连锁分析和纯合性作图，将疾病位点（他们用PFIC表示）定位到染色体18q21-q22。该区域是通过在 2 名远亲旧秩序阿米什 PFIC 患者中发现共享片段而确定的。Carlton等（1995）指出，良性复发性肝内胆汁淤积的基因座已被定位到同一区域，并提出BRIC和PFIC是等位基因疾病。两种疾病的临床和生化特征均表明初级胆汁酸分泌存在缺陷。19-cM 候选区域位于标记 D18S41 和 D18S68 之间。

Eiberg 和 Nielsen（1993）研究了来自格陵兰岛患有拜勒病的爱斯基摩儿童的 45 个多态性蛋白标记的连锁。Eiberg和Nielsen（2000）证明格陵兰爱斯基摩儿童拜勒病与标记D18S851和D18S858之间的染色体18q存在关联（多点lod评分为3.25）。格陵兰岛西部因纽特人的疾病基因与不同的单倍型相关，增加了基因座异质性的可能性。

▼ 分子遗传学

Bull等人（1998）在PFIC1患者中鉴定出ATP8B1基因纯合或复合杂合突变（602397.0001-602397.0005）。

Klomp等人（2000）在来自格陵兰岛和加拿大的因纽特人PFIC患者中发现了ATP8B1基因的纯合突变（602397.0008）。

Klomp et al.（2004）在130个PFIC家族中的39个（30%）中鉴定出了ATP8B1基因的36个不同突变。仅在 1 个家族中检测到 25 种突变。