醛固酮增多症，家族性，III 型; HALD3
FH III
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明家族性III型醛固酮增多症（HALD3）是由染色体11q24上的KCNJ5基因（600734）杂合突变引起的。
有关家族性醛固酮增多症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 HALD1（103900）。
▼ 说明
这种形式的醛固酮增多症的特征是继发于大量肾上腺盐皮质激素产生的高血压。如糖皮质激素可治愈的醛固酮增多症（GRA，或FH I；103900），FH III 患者表现为儿童期高血压、醛固酮增多症水平升高以及混合类固醇 18-氧化皮质醇和 18-羟基皮质醇水平高。然而，FH III 中的高血压和醛固酮增多症不能通过外源性糖皮质激素逆转，患者需要进行肾上腺切除术来控制高血压（Geller et al., 2008）。
评论
Mulatero et al.（2013）回顾了KCNJ5在肾上腺病理生理学中的作用，并概述了散发性和家族性原发性醛固酮增多症患者中KCNJ5突变导致的临床和生化表型。作者指出，FH III 的患病率似乎占家族性醛固酮增多症患者的 7%，占所有原发性醛固酮增多症病例的 0.3%。此外，他们还指出，已报道的产生醛固酮的肾上腺腺瘤（APA）中 KCNJ5 突变的总患病率为 40%。
▼ 临床特征
Geller 等人（2008）报道了一种新型家族性醛固酮增多症，患者为一名父亲和 2 个女儿。所有患者均在 7 岁时被诊断患有难以接受药物治疗的严重继发性高血压（HTN）。Geller 等人（2008）进行了各种临床、生化和遗传学研究，试图阐明潜在的分子缺陷。生化研究显示低肾素血症、醛固酮增多症以及非常高水平的 18-氧化皮质醇和 18-羟基皮质醇，这些类固醇反映了类固醇 17-α 羟化酶和醛固酮合酶的氧化作用。这些酶通常分别分布在肾上腺束和肾小球中。给予地塞米松未能抑制醛固酮或皮质醇的分泌；这些发现将这种临床综合征与糖皮质激素可治愈的醛固酮增多症（GRA；103900），HTN的另一种常染色体显性形式，表明肾上腺类固醇产生的调节存在整体缺陷。由于持续的 HTN，所有 3 名受试者都接受了双侧肾上腺切除术，每例都纠正了 HTN。肾上腺显着增大，成对的肾上腺重量高达 82 克。组织学显示单个皮质室的大量增生和细胞肥大，具有肾上腺束状或移行区的特征，并伴有萎缩的肾小球。
Mulatero 等人（2012）描述了一对患有原发性醛固酮增多症的意大利母女，其中负责 GRA 的嵌合基因的存在已被排除。这位母亲在出生后的头十年就有多尿史，最初被报道在 18 岁时患有高血压。原发性醛固酮增多症于 27 岁时被诊断出来，当时她出现高血压、低钾血症、血浆肾素活性降低以及醛固酮水平升高，但在地塞米松给药后未恢复正常。心电图显示，即使钾水平正常化后，QTc 仍略有延长，为 456 毫秒。女儿2岁时出现多尿和烦渴，检查结果显示高血压、低钾血症和严重醛固酮增多症，伴有低渗尿和高钙尿。两名患者的肾上腺 CT 扫描均正常，并且两人的症状均通过药物得到控制。
Scholl 等人（2012）研究了 4 个患有极早发性原发性醛固酮增多症的无亲缘关系的亲属，除了 1 名受影响成员之外，其余 10 名成员均在 6 岁之前被诊断出来。其中2个家庭血压难以控制，醛固酮增多症随年龄增长而加重。第一家庭的 38 岁先证者在 22 个月大时出现肌无力、严重低钾血症和高血压，尽管使用螺内酯治疗，这些症状仍然持续存在。她在32个月大时接受了增生的左肾上腺切除术，但她的症状持续存在，并在4.3岁时切除了右肾上腺；两侧肾上腺均明显增大，并显示肾小球带和束状带增生。双侧肾上腺切除术使血压和 K+ 水平正常化。先证者有 2 个受影响的女儿，她们均在 2 岁前被诊断出患有螺内酯治疗难治性高血压；双侧肾上腺切除术后，两人的血压、钾和醛固酮水平均恢复正常。第二个家庭中受影响的个体在 4 岁时出现高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、血清醛固酮水平升高且血浆肾素活性受到抑制。腹部超声检查正常。她患有难以控制的高血压，并且失访。在第三和第四个家庭中，螺内酯使血压正常化，并且疾病没有随着年龄的增长而进展。第三个家庭的先证者是一名 38 岁女性，先前由 Greco 等人（1982）描述，她在 26 个月大时出现高血压和醛固酮增多症。螺内酯治疗使她的血压正常化，并且随着年龄的增长，她没有出现高血压进展或肾上腺生长；37 岁时 CT 扫描未发现肾上腺异常。她有 2 个受影响的孩子，均在 2 岁之前被诊断出来，并使用螺内酯成功治疗。据 Bartter 和 Biglieri（1958）报道，她受影响的父亲患有早期高血压和醛固酮增多症，并在盐皮质激素受体拮抗剂出现之前于 14 岁时接受了几乎全双侧肾上腺切除术。腺体组织学上被描述为正常，此后他的血压和血钾正常。第四个家庭由一对父亲和儿子组成，他们在生命的最初几年都患有高血压和醛固酮升高。父亲在6岁时接受了双侧肾上腺切除术；儿子用螺内酯成功治疗。
Charmandari等（2012）报道了一对母女患有严重的原发性醛固酮增多症和双侧肾上腺大量增生，导致早发性高血压且难以治疗。母亲7岁时确诊，13岁时因持续性高血压接受双侧肾上腺切除术，术后血压和血钾水平完全正常化。女儿2岁时出现严重高血压、低钾血症、醛固酮增多症和血浆肾素活性抑制，但生长发育正常，青春期无多毛症或男性化。尽管使用了包括螺内酯在内的多种药物进行治疗，但 15 岁时高血压仍持续存在。肾上腺 MRI 证实双侧肾上腺大量增生，她接受了双侧肾上腺几乎全切除术。在随后的几年中，记录到剩余右侧肾上腺进一步增生，原发性醛固酮增多症的症状和体征再次出现；计划切除剩余的腺体。
▼ 分子遗传学
在Geller等（2008）报道的醛固酮增多症家系中，Choi等（2011）发现钾离子通道基因KCNJ5密码子158（T158A；600734.0002）。这种突变导致钠电导增加并引起严重的高血压。Choi等人（2011）还在KCNJ5的选择性过滤器内和附近发现了2个复发性体细胞突变，即G151R（600734.0004）和L168R，这些突变存在于所研究的22个人类产生醛固酮的肾上腺腺瘤中的8个中。这两种突变导致钠电导增加和细胞去极化，这在肾上腺球细胞中产生钙进入，这是醛固酮产生和细胞增殖的信号。
Mulatero等人（2012）分析了21个欧洲原发性醛固酮增多症家族的候选基因KCNJ5，排除了导致I型家族性醛固酮增多症的嵌合基因的存在。在一对受影响的意大利母女中，他们鉴定出了错义突变的杂合性（G151E；600734.0005）在7名未受影响的家庭成员中未发现这种情况。此外，他们在来自 3 个不相关受影响个体的醛固酮产生腺瘤（APA）中发现了 3 个体细胞 KCNJ5 突变：T158A、G151R 和 L168R。
Charmandari等（2012）在排除一对患有严重醛固酮增多症需要全肾上腺切除的母女的CYP11B1/CYP11B2嵌合融合或AT1R基因（106165）突变后，对候选基因KCNK3（603220）、KCNK5（603493）进行了测序。 、KCNK9（605874）和KCNJ5，并鉴定出KCNJ5基因错义突变（I157S；600734.0006）。
Murthy等（2014）分析了251例明显散发性原发性醛固酮增多症患者的KCNJ5基因，发现了3个杂合错义突变，G247R（rs200170681；600734.0003）、E246K（600734.0007）、R52H（rs144062083）。此外，251名患者中有12名（5%）携带罕见的SNP E282Q（rs7102584），在1000 Genomes队列中的人群频率为2%。虽然远离 KCNJ5 选择性过滤器，但 4 个变体中的 3 个（E246K、R52H 和 E282Q）被证明可以改变 H295R 细胞系中的内向整流、Na+ 电流的传导和血管紧张素 II（106150）诱导的醛固酮释放，完善的人类肾小球带细胞模型。然而，G247R 通道的电生理分析结果与野生型通道的结果无法区分。
Kokunai 等人（2014）在一名心电图显示长期 QU 的患者中发现了 KCNJ5 基因的 T158A 突变，该患者 2 年后出现低钾性麻痹发作和原发性醛固酮增多症。该患者是 21 名具有类似 Andersen-Tawil 综合征表型（LQT7；LQT7；170390）不携带KCNJ2基因突变（600681）。这些发现扩大了与这种突变相关的表型。
排除研究
在一个醛固酮增多症家系中，Geller et al.（2008）排除了醛固酮合酶基因座（CYP11B2；124080），进一步将该疾病与糖皮质激素可治愈的醛固酮增多症区分开来。他们也未能识别DAX1（300473）、AD4BP（NR5A1；184757）、NUR77（NR4A1；139139）、NURR1（NR4A2；601828）通过编码外显子直接测序。
▼ 基因型/表型相关性
在来自 4 个不相关家族的早发性原发性醛固酮增多症患者中，已知这些家族的 CYP11B1（610613）和 CYP11B2（124080）基因的嵌合融合呈阴性，Scholl 等人（2012）在 2 个不同的错义突变中鉴定出杂合性。 KCNJ5基因密码子相同：G151R（600734.0004）出现在2个患有严重进行性醛固酮增多症和增生，需要在儿童时期切除双侧肾上腺以控制血压的家系中，以及G151E（600734.0005）出现在2个高血压更容易控制且无肾上腺证据的家系中增生。患有 G151R 突变的肾上腺切除患者的组织病理学显示，除了最年轻的患者（在 18 个月大时接受手术）外，所有患者均出现肾上腺增大和肾上腺皮质增生。一名携带 G151E 突变的患者的肾上腺组织学报告显示正常，该患者在螺内酯用于治疗高血压之前接受了肾上腺切除术。电生理分析表明，虽然两种突变都改变了通道的K+选择性，但G151E突变引起的Na+电导比G151R大得多，导致快速Na（+）依赖性细胞致死。Scholl等人（2012）提出，与G151E突变相关的致死率增加限制了肾上腺皮质细胞质量和体内醛固酮增多症的严重程度，因此矛盾地导致这些患者的表型较温和。
