迪乔治综合症; DGS
DIGEORGE 综合症
染色体 22q11.2 缺失综合征
胸腺和甲状旁腺发育不全
第三和第四咽袋综合征
此条目中代表的其他实体：
迪乔治综合症染色体区域，包括；DGCR，包括
TAKAO VCF 综合症，包括
CATCH22，包含
DiGeorge 综合征是由 22q11.2 染色体 1.5 至 3.0 Mb 杂合缺失引起的。TBX1 基因（602054）的单倍体不足尤其是造成大多数身体畸形的原因。有证据表明 TBX1 基因的点突变也会导致这种疾病。
▼ 说明
迪乔治综合征（DGS）包括甲状旁腺发育不全、胸腺发育不全和心脏流出道缺陷引起的低钙血症。颈神经嵴迁移到咽弓和咽袋的衍生物的干扰可以解释该表型。大多数病例是由于染色体22q11.2（迪乔治综合征染色体区域，或DGCR）缺失所致。一些基因丢失，包括假定的转录因子 TUPLE1，它以适当的分布表达。这种缺失可能表现为多种表型：Shprintzen 或腭心面综合征（VCFS；192430）；圆锥干异常面容（或高尾综合征）；孤立的心脏流出道缺陷，包括法洛四联症、动脉干和主动脉弓中断。已为这些不同的演示文稿提出了一个集体缩写 CATCH22。少数 DGS 病例存在其他染色体缺陷，特别是 10p13（见 601362）。在小鼠中，转基因Hox A3（Hox 1.5）敲除产生了与DGS相似的表型，致畸剂视黄酸和酒精也是如此。
▼ 命名法
DiGeorge 综合征在临床上与日本人描述的“圆锥干面部异常综合征”有重叠（Kinouchi et al., 1976；高尾等人，1980；Shimizu et al., 1984），其中心血管表现是关注的焦点。圆锥干异常面部综合征这个术语很麻烦，并且具有使用胚胎学假设作为标题的缺点。对于那些以心脏表现为主的病例，与 DiGeorge 综合征婴儿期的低 T 细胞和低钙血症表现以及 Shprintzen 综合征典型的颅面和腭部异常相比，使用 Takao 综合征是合适的。这 3 种表型可能出现在同一家族中，并且所有 3 类的大多数病例均已显示有 22q11 缺失。这导致Wilson等人（1993）提出缩写CATCH22（心脏异常/异常相貌、胸腺发育不全导致的T细胞缺陷、腭裂、22q11缺失导致甲状旁腺功能低下导致的低钙血症）作为以下常见症状的集体缩写。遗传病因学。Shprintzen（1994）反对将腭心面综合征与迪乔治异常“集中”，认为没有有效的证据表明腭心面综合征在病因上是异质的……[而]已知迪乔治异常确实如此。 Hall（1993）引用了Driscoll等人（1993）的数据，表明腭心面综合征在病因学上是异质的。她表示“……68%的Shprintzen综合征患者……已被认为有22q11缺失。”Shprintzen（1994）反驳了她的说法，坚持认为可以准确地指出68%的患者存在22q11缺失。被其他临床医生诊断为腭心面综合征的患者被送往 Driscoll 实验室。Shprintzen（1994）说，在他的样本中，100%有缺失。
Burn（1999）是缩写CATCH22的最初提出者之一，回顾了命名法的讨论。他认识到 CATCH22 一词具有许多负面含义，并且实际上不同的术语用于表示该表型，并将继续如此。Burn（1999）提出，DiGeorge 综合征这一术语保留用于新生儿表现，特别是胸腺发育不全和低钙血症的儿童，而 VCFS 一词则用于由于腭部功能不全而以鼻音为主的表现的儿童。他还建议用“高尾综合征”代替“圆锥干异常脸”，并指出“22q11缺失综合征”这一术语是合理的。最后，Burn（1999）提出使用“CATCH 表型”而不是 CATCH22，并用该缩写词来表示心脏异常、T 细胞缺陷、裂隙和低钙血症。
▼ 临床特征
DiGeorge 综合征的特点是新生儿低钙血症，由于甲状旁腺发育不全，可能表现为手足抽搐或癫痫发作，并且由于 T 细胞缺乏而易受感染。免疫缺陷是由胸腺发育不全或发育不良引起的。各种心脏畸形尤其影响流出道。这些包括法洛四联症、B型主动脉弓中断、动脉干、右主动脉弓和异常右锁骨下动脉。在婴儿期，可能会出现小颌畸形。耳朵位置通常较低，垂直直径不足，耳廓折叠异常。可见有短睑裂的远角。向上和向下倾斜的眼睛都已被描述。人中短，嘴相对较小。在年龄较大的儿童中，其特征与 Shprintzen 综合征（腭心面综合征）重叠，具有相当球状的鼻子和方形鼻尖以及与粘膜下或明显的腭裂相关的鼻音过多。后来就诊的病例往往有较轻微的心脏缺陷，其中室间隔缺损很常见。
身材矮小和不同程度的轻度至中度学习困难很常见。在一小部分成人腭心面综合征病例中已描述了多种精神疾病。其中包括偏执型精神分裂症和重度抑郁症。较为罕见的临床特征包括甲状腺功能减退、唇裂和耳聋。
Goodship 等人（1995）描述了具有完全相同的 22q11.2 缺失但临床表型有些不一致的同卵双胞胎兄弟。双胞胎都有小嘴、方形鼻尖、短睑裂和小耳朵，上耳轮有缺陷。双胞胎1有双侧毛旋，双胞胎2有右侧毛旋。两个男孩的第 4 号和第 5 号脚趾均向两侧卷曲，这在双胞胎 1 中更为明显。据说这对双胞胎只有一个胎盘，但没有记录详细检查结果。双胞胎 1 重 2,200 克，双胞胎 2 重 2,800 克。双胞胎1患有法洛四联症，1岁时进行了修复。双胞胎2有正常的心血管系统。双胞胎1号在24个月大时开始迈步，而他的弟弟则在13个月大时站立，并在18个月大时稳定行走。Goodship 等人（1995）的这些观察结果表明，缺失大小和修饰基因位点的差异并不是 CATCH22 中观察到的所有表型差异的原因。
Vincent等人（1999）报道了22q11缺失的女性同卵双胞胎的病例。这对双胞胎有共同的 DGS/VCFS 面部特征和免疫缺陷。然而，只有一名在第 5 天死亡的患者患有心脏缺陷，包括主动脉弓中断、室间隔缺损、动脉干和大动脉导管。作者表示，这是关于 22q11 缺失的同卵双胞胎之间心脏状态差异的第四份报告。
Wilson等人（1992）在9个有2个或更多流出道心脏缺陷病例的家庭中寻找缺失。在其中 5 个家庭中，所有活着的受影响者以及 3 个受影响儿童的临床正常父亲中均检测到染色体 22 缺失。该缺失从父母遗传给后代，并与心脏缺陷严重程度的增加有关。在 4 个家庭中没有发现缺失，其中父母正常，受影响的同胞有解剖学上相同的缺陷，可能是先天性心脏病的常染色体隐性遗传形式。
Fokstuen等人（1998）使用D22S75 DGS区域探针通过荧光原位杂交分析了110例非选择性综合征或孤立性非家族性先天性心脏畸形患者。51 例综合征患者中有 9 例（17.6%）检测到 22q11.2 微缺失。5 名是母系血统，4 名是父系血统。59 例孤立性先天性心脏缺陷患者均未出现 22q11.2 缺失。Borgmann 等人（1999）在一项对 157 名患有孤立性非综合征性心脏缺陷的连续导管患者以及 25 名患有心脏畸形和其他异常的患者（其中 10 名临床诊断为 DiGeorge 综合征或腭心面综合征）的研究中发现了 22q11 .2 微缺失仅出现在后一组中。
Jawad et al.（2001）研究了195名染色体22q11缺失综合征患者，发现外周血中T细胞计数减少很常见。正常对照患者随年龄增长而发生的变化模式也出现在染色体 22q11.2 缺失综合征患者中，尽管 T 细胞的下降减弱。自身免疫性疾病常见于大多数年龄组，但疾病类型因年龄而异。感染在老年患者中也很常见，尽管很少危及生命。195 名患者中有 4 名在 1.5 至 6 岁之间发病，有 4 名幼年型类风湿性关节炎；195 名患者中，有 8 名患者出现 1 至 8 岁起病的特发性血小板减少性紫癜；在 195 名样本患者中，各有 1 名患者患有自身免疫性溶血性贫血、牛皮癣、白癜风、炎症性肠病、成人类风湿性关节炎和风湿热伴舞蹈病。
Kawame et al.（2001）报道了5例染色体22q11.2缺失的患者，其年龄在27个月至16岁之间，并提示Graves病可能是该疾病临床谱的一部分。
Bassett等人（2005）描述了78名患有22q11缺失综合征的成年人的表型特征，并确定了超过5%的患者中存在的43个不同特征。常见特征包括智力障碍（92.3%）、低钙血症（64%）、腭异常（42%）和心血管异常（25.8%）。其他不太常见的特征包括肥胖（35%）、甲状腺功能减退（20.5%）、听力缺陷（28%）、胆石症（19%）、脊柱侧凸（47%）和皮肤异常（严重痤疮，23%；皮脂溢出，35%）。值得注意的是，22.6% 的患者患有精神分裂症。
Maalouf et al.（2004）报道了一名非裔美国男性在 32 岁时被诊断出由于染色体 22 微缺失而导致甲状旁腺发育不全。直到 14 岁时，也就是针对全身强直阵挛发作开始抗惊厥治疗几周后，才出现症状性低钙血症。由于出现症状性低钙血症的时间，推测该患者患有抗惊厥药引起的低钙血症，并且该诊断持续了 18 年。染色体 22q11 缺失综合征首次被怀疑是在 32 岁时。通过荧光原位杂交分析证实了诊断。该病例强调了这种先天性甲状旁腺功能减退症的不同临床表现。
Kousseff（1984）描述了 3 名同胞患有骶骨脊膜膨出、圆锥干心脏缺陷、单侧肾发育不全（1 名同胞）、耳位低且后角、下颌后缩、颈短、后发际线低等综合征。Kousseff（1984）提出常染色体隐性遗传。Toriello等人（1985）报道了一个类似的孤立病例，并将其命名为库塞夫综合征。Forrester等人（2002）重新研究了Kousseff（1984）报告的家庭，并在先证者、他已故的兄弟和他的父亲中发现了22q11-q13缺失。先证者患有脊柱裂、分流性脑积水、腭裂、身材矮小、认知障碍以及颌心面综合征的典型颅面特征，包括耳位低且发育不良、鼻基宽、鼻翼狭窄和下颌后缩。他的兄弟在 2 周龄时死于脊髓脊膜膨出、脑积水、大血管转位和单侧肾发育不全，他的妹妹在 22 天时死于脊髓脊膜膨出、动脉干、低钙血症以及尸检发现胸腺和肾发育不全。甲状旁腺，与 DiGeorge 异常一致。
Maclean等人（2004）报道了2名无关的库塞夫综合征患者，其中1名有22q11.2缺失，另一名则没有。第一个是一名 4 岁女孩，患有骶骨脊髓脊膜膨出、法洛四联症、小头畸形、脑积水、胼胝体发育不全和中度发育迟缓，染色体 22q11.2 FISH 测试正常，未表现出面部畸形。 VCFS的表型。第二例患者为男婴，10日龄死亡，患有大骶骨脊髓脊膜膨出、脑积水、Arnold-Chiari畸形、房间隔缺损、室间隔缺损、B型主动脉弓中断、低钙血症、疑似十二指肠狭窄；FISH 检测显示 22q11.2 微缺失。Maclean等人（2004）得出结论，库塞夫综合征是一种具有遗传异质性的独特临床实体。
Kujat等（2006）报道6例22q11.2微缺失患者中有5例（83%）存在肾脏异常，包括肾发育不良、肾积水、单侧肾发育不全等。
Robin等人（2006）回顾了21名与22q11.2缺失相关的多小脑回患者和文献中的另外11名患者的临床数据，包括脑成像。作者发现皮质畸形包括严重程度不等的侧裂周围多小脑回和频繁的不对称，且右半球具有显着的倾向（p = 0.008）。
Forbes et al.（2007）报道了90名连续确诊的22q11.2缺失综合征患者的眼部特征。49%发现后胚胎毒素，34%发现视网膜血管迂曲，20%发现眼睑遮盖，18%发现斜视，4%发现上睑下垂，4%发现弱视，1%发现视神经倾斜。
Sundaram et al.（2007）描述了2例22q11.2缺失患者，子宫缺失且单侧肾发育不全。一名患者还出现轻度发育迟缓、甲状旁腺功能减退和精神症状；另一名患者也患有高腭弓、球状鼻尖、二尖瓣主动脉瓣、身材矮小和原发性闭经。Sundaram et al.（2007）建议将苗勒氏管或子宫/阴道发育不全纳入22q11.2缺失综合征的临床范围。Scheuerle（2008）报道了一名患有22q11.2缺失综合征的14岁拉丁美洲女孩，被发现患有单侧肾发育不全、双子宫伴子宫颈重复、阴道处女膜闭锁伴子宫内膜积血。
Binenbaum等（2008）报道了4名男孩和3名女孩患有22q11.2缺失综合征，其中5名患有双侧巩膜角膜。其他眼部发现包括后弹力层膨出 5 只眼、小眼球 1 只眼、严重眼前节发育不全 1 只眼和双侧虹膜角膜粘连 1 名患者。Binenbaum et al.（2008）提出，染色体22q11.2的一个遗传位点可能参与眼前节胚胎发生，22q11.2缺失综合征的临床表现中应增加巩膜巩膜。
Cheung et al.（2014）使用逻辑回归模型对 149 名 22q11.2 缺失综合征成人（其中 10 名患有中度至重度）智力障碍严重程度的潜在预测因素进行了研究，包括新生儿低钙血症、新生儿癫痫和复杂先天性心脏病。智力残疾。该模型具有高度显着性（p 小于 0.0001），显示新生儿癫痫发作（p = 0.0018）和新生儿低钙血症（p = 0.047）是更严重智力障碍的重要预测因子。在整个样本中，无论智力水平如何，新生儿癫痫发作与低钙血症显着相关。
▼ 生化特征
继发于甲状旁腺功能减退症的低钙血症是关键的生化特征，并且可能严重到出现症状。尽管甲状旁腺功能缺陷可能会在成年后通过注射乙二胺四乙酸二钠（EDTA）暴露出来（Gidding et al., 1988），但在儿童早期的缓解是典型的。
Gidding等人（1988）的患者患有孤立性圆锥干心脏缺陷，尽管基线离子钙和中分子甲状旁腺激素水平正常，但她未能适当增加中分子甲状旁腺激素的分泌以应对低钙血症。他们推测，潜在甲状旁腺功能减退症（LHP）和圆锥动脉干心脏缺陷的组合应包含在 DiGeorge 异常的临床谱中。事实上，这名妇女的第四个孩子死于迪乔治异常。Gidding等人（1988）报告七年后，Cuneo等人（1997）重新研究了LHP指标患者，并对她家族3代人的甲状旁腺功能障碍、心脏异常和del22q11进行了评估。在 6 名亲属中发现了缺失，其中 3 名患有圆锥干心脏缺陷，3 名患有心脏结构正常。他们发现显着的跨代非心脏表型变异，包括学习困难、面部外观畸形和精神疾病。一系列与del22（q11）相关的甲状旁腺功能障碍，从低钙血症性甲状旁腺功能减退到正常钙血症伴基础完整甲状旁腺激素水平异常低。此外，7年前在指标患者中发现的LPH已发展为低钙性甲状旁腺功能减退症。
▼ 其他特点
胸腺功能缺陷导致T细胞缺乏，这可以通过测量CD4细胞的比例来证明（Wilson et al., 1993）。甲状旁腺的免疫组织化学分析揭示了甲状腺降钙素免疫反应细胞（C 细胞）的缺陷（Palacios et al., 1993）。
Levy et al.（1997）指出，10%到25%的DGS患者的父母表现出22q11缺失，但几乎没有症状。作者描述了 2 名携带 22q11 微缺失的女性患者，她们患有特发性血小板减少性紫癜。两人的孩子都有典型的 DGS 表现。有人提出胸腺功能缺陷使 DGS 患者易患自身免疫性疾病的可能性。
Evers et al.（2006）报道了一名 52 岁男性 22q11.2 缺失。小时候，他表现出学习障碍和行为问题。年轻时，他表现出攻击性爆发、冷漠、模仿、固执和精神病特征，包括妄想和幻觉，需要在精神病院接受长期护理。从那时起，他表现出攻击性行为、退缩期和与痴呆症一致的渐进性认知能力下降，特别是自 36 岁以来。一位受影响的自闭症姐妹也有缺失。
▼ 遗传
DiGeorge 综合征通常是散发性的，由染色体 22 内的从头缺失引起。一系列报告已经认识到多个家庭成员中这种缺失导致的可变特征，其可变表型表现为常染色体显性性状（Steele et al., 1972） ; 拉蒂卡等人，1981；阿特金等人，1982；罗恩等人，1984；凯彭等人，1988；史蒂文斯等人，1990）。Stevens等（1990）建议此类家族性病例应视为腭心面综合征。在DGS被认识之前，Strong（1968）就描述了可变表型。这个家庭的母亲患有精神病。Wilson等人（1991）报道了第一个显性谱系，其中显着的临床变异与22q11缺失的显性遗传相关。母亲具有典型的畸形特征。在 3 名受影响的后代中，一名患有主动脉缩窄，一名患有室间隔缺损，一名患有 DGS。Wilson等人（1991）发现根据家族流出道缺陷确定的9个家系中有5个有22q11缺失。在这些受影响的家庭成员中，有几个人明显具有 DGS 中典型的微妙畸形特征。
Carelle-Calmels et al.（2009）指出，导致 DGS 或 VCFS 的 22q11.2 缺失通常是散发性的，但据报道，患有这些综合征的患者中有 6% 至 28% 是遗传性的。他们对一名患有 DGS（或 VCFS）的女孩的父母进行了细胞遗传学研究，该女孩的 22q11.2 缺失，发现未受影响的父亲的两个 22q11.2 区域出现了意想不到的重排。他在染色体 22 的一个拷贝上携带 22q11.2 缺失，在染色体 22 的另一个拷贝上携带 22q11.2 重复（见 608363）。通过定量显示遗传补偿，与父亲的正常表型一致。 -位于与 22q11 缺失综合征相关的遗传区域内的基因的表达分析。Carelle-Calmels et al.（2009）指出这一发现对遗传咨询具有重要意义。
Delio et al.（2013）对来自 22q11 缺失综合征影响家族的总共 389 个 DNA 样本进行了基因分型。共有 219 名（56%）22q11 缺失个体具有母本来源，170 名（44%）个体的从头缺失具有父本来源，这表明母本来源存在统计学上显着的偏差（p = 0.0151）。结合之前许多较小规模的研究，465 名（57%）个体具有母系血统，345 名（43%）个体具有父系血统，母系血统与父系血统的比例为 1.35，即增加了 35%（p = 0.000028）。在 1,892 名 22q11.2 从头缺失的先证者中，受孕时的平均母亲年龄为 29.5 ，与 11 个国家一般人群的数据相似。有趣的是，22q11.2 区域的雌性重组率大约是雄性的 1.6 至 1.7 倍，这表明基因组中该区域增强的减数分裂重组率以及其他 22q11.2 特异性特征可以对观察到的母体来源过多负有责任。
▼ 细胞遗传学
De la Chapelle 等人（1981）根据在具有 20;22 易位的家族成员中发现的综合征，提出 DiGeorge 综合征可能是由于 22 号染色体内的缺失或 20p 的部分重复所致。具体来说，他们在 1 个家族的 4 名成员中观察到 DGS，并证明了 22pter-q11 和 20p 重复的单体性。Kelley 等人（1982）在 3 例 22q11-qter 易位至其他染色体的患者中证实了 DGS 可能由 22q11 单体引起的解释。
Greenberg 等人（1984）在一名患有 1 型动脉干和 DGS 特征的 2 个月大的雄性中观察到由于不平衡 4;22 易位导致的部分单体性。无症状的母亲表现出部分 T 细胞缺陷和同样的不平衡易位，伴有近端 22q11 缺失。
Augusseau等（1986）观察到外眦外眦、下颌小后缩、严重主动脉缩窄伴左主动脉弓发育不良、E玫瑰花结减少以及新生儿轻度低钙血症。临床正常的母亲和姨妈也存在同样的易位。由于超声检查发现心脏和其他畸形，后者第四次怀孕流产。事实证明，这种易位对于分析删除片段中的表达序列很重要。
随着技术的改进，人们越来越认识到 22q11 缺失的重要性。Greenberg et al.（1988）在27例DGS中发现5例染色体异常，其中3例存在22q11缺失，但其中只有1例是间质缺失。
Wilson等人（1992）报告了36例DGS中的30例出现高分辨率条带（每个单倍体组超过850条带），并证实了9例间质缺失。所有其他情况显然都是正常的。使用分子剂量分析和荧光原位杂交与从缺失区域内分离的探针揭示了22个具有正常核型的病例中的21个缺失（Carey等人，1992），给出了连续系列35个病例中33个缺失的汇总结果。Driscoll等人（1992）也在所有14个研究案例中发现了分子水平的缺失。
尽管现在 90% 的 DGS 病例可能归因于 22q11 缺失，但其他染色体缺陷也已被发现。Greenberg et al.（1988）报道，1例DGS有del10p13缺失，1例有18q21.33缺失。Fukushima等（1992）发现一名女婴的4q21.3-q25缺失与主动脉弓中断、VSD、ASD和PDA相关；手术时 T 细胞缺陷和胸腺较小；胼胝体缺如；和畸形特征。在这种情况下，应考虑 22q11 未被识别的亚显微缺失的可能性，尽管很明显，被认为是 DGS 基础的神经嵴迁移的干扰可能是由分子水平上的几种不同缺陷引起的。
Pinto-Escalante等（1998）描述了一名早产男婴，其染色体22为嵌合体单体，其面部外观与DiGeorge综合征相似；还存在肌张力过高、主要关节伸展受限以及所有手指的屈曲挛缩。他们在 6 例病例中发现了先前报道的 22 单体，其中 3 例为非嵌合体，3 例为嵌合体。这些患者的异常情况存在很大差异；然而，最常见的异常发生在面部和关节。
Gottlieb et al.（1998）通过杂合性检验和荧光原位杂交分析相结合的方法，确定了5名DiGeorge综合征患者染色体10缺失的位置和程度。结果并不支持这 5 名患者的 10p 上存在单一的、普遍删除的区域。相反，他们认为 10p 上 1 个以上区域的缺失可能与 DGS 表型相关。此外，患者的表型特征与缺失程度之间没有明显的相关性。缺失最大的患者表现出一种不太严重的表型。作者评论说，在染色体 22 上的缺失中也观察到缺失大小与表型之间缺乏相关性，这可能是单倍体不足性疾病的一个特征。
▼ 测绘
目前已在关键区域鉴定出一系列多态性标记和一些表达序列（Fibison and Emanuel, 1987；斐比森等人，1990；Scambler 等人，1990）。删除位于断点关键区域（151410）附近。DGS 至 22q11 映射的详细信息位于本条目的分子遗传学和细胞遗传学部分。
Galili et al.（1997）记录了小鼠染色体16上的150-kb区域与DiGeorge综合征和VCFS中最常见缺失的22q11.2部分之间的同源性。他们鉴定了 7 个基因，所有这些基因都在早期小鼠胚胎中转录。
Henwood et al.（2001）对2名来自近亲家庭的具有DiGeorge综合征表型的儿童进行了微卫星分析，其中22q11.2和10p14-p13的缺失分析未发现任何异常。受影响的儿童在 22q11.2 区域内的 3 个标记上是纯合的，这些标记是 NLJH1、D22S941 和 D22S944 处的标记。未受影响的同胞和未受影响的父母在这些标记上是杂合的。随后的一个似乎未受影响的孩子也被发现这些位点的标记是纯合的。然而，Henwood 等人（2001）指出，非外显是可能的。
▼ 分子遗传学
在通常删除的区域中已鉴定出几个表达序列。Aubry等（1993）鉴定了锌指基因ZNF74，Halford等（1993）报道了表达序列T10。基因TUPLE1（分裂基因1的TUP样增强子；Halford 等人（1993）报道的（600237）是该综合征核心特征的一个有吸引力的候选者。该假定转录因子与酵母转录因子 TUP 和果蝇 split 增强子具有同源性。它包含 4 个 WD40 结构域，并显示在心脏流出道以及面部和上胸部的神经嵴衍生方面发育关键时期的表达证据。该基因定位于关键的 DiGeorge 区域，但没有被 Augusseau 等人（1986）描述的易位断点破坏。
Augusseau et al.（1986）描述了一位患有“部分”DGS 的患者（ADU）。她患有远眦、小下颌后缩、严重主动脉缩窄伴左主动脉弓发育不良、E 玫瑰花结减少和轻度新生儿低钙血症。明显平衡的易位涉及染色体2和22：t（2;22）（q14;q11）。她的母亲（VDU）也存在同样的易位。原始论文报道称，VDU 没有 DGS 的功能。然而，Budarf 等人（1995）观察到，随后的出版物引用 VDU 受到鼻音过度、小颌畸形和 T4/T8 比例倒置的轻微影响，这些都是 VCFS 和 DGS 中可见的特征。ADU 中的 DGS 表型、VDU 中的 VCFS 表型以及两者中染色体 22 的平衡易位使得 Budarf 等人（1995）克隆了易位，对包含断点的区域进行了测序，并分析了 DNA 序列以进行转录鉴定。鉴定出一个被重排破坏的基因。他们的分析表明，在 t（2;22）断点区域的相反链上至少有 2 个转录本。该断点破坏了其中一个基因的预测 ORF，删除了易位连接处的 11 个核苷酸。额外的荧光原位杂交研究和 Southern blot 分析表明，染色体 22 缺失阳性 DGS/VCFS 患者的缺失包括 t（2;22）断点处的两个转录本。支持这些推定基因中的任何一个在 DGS 病因学中具有重要意义的证据可能来自于确定所有缺失患者是否都是这些基因座的半合子，以及在具有 DGS 特征的非缺失患者中是否可检测到这些基因的突变。由于缺乏此类证据，易位仍然有可能将基因座控制区与其靶基因分开或产生位置效应。这已被认为是易位与常染色体性逆转和钟状体发育不良（CMPD；114290），其中几个致病易位断点位于 SOX9 基因（608160）的 50 kb 或更多 5-prime 处。
Bartsch 等人（2003）使用细胞遗传学和分析对 295 名疑似 DiGeorge/velocardiofacial 综合征的患者进行了一系列研究。他们确定了 58 名受试者有 22q11 缺失，没有 10p 缺失。52 名受试者中存在常见缺失，5 名受试者中存在近端缺失，1 名受试者中存在由于 1;22 易位导致的非典型近端缺失。Bartsch 等人（2003）表明，智力和/或行为结果可能会随着近端与常见 22q11 缺失。
Demczuk et al.（1995）指出，DGS、VCFS 和孤立性圆锥动脉干心脏病中 22q11.2 缺失存在强烈的源自母体的倾向。根据他们对22例可以确定父母出身的案例的经验，结合最近的文献结果，发现24例是母系出身，8例是父系出身，概率小于0.01。
Demczuk等（1995）报道了DGCR中编码潜在粘附受体蛋白（600594）的基因的分离和克隆。他们将基因指定为 DGCR2，并建议将 DGCR1 作为 TUPLE1 基因的符号。
Pizzuti 等人（1996）描述了果蝇“dishevelled”基因（601225）的人类同源物的克隆和组织表达，该基因是建立果蝇胚胎片段所需的基因。该基因的 3-prime 非翻译区位于 DGS 关键区域内，并被发现在 DGS 患者中被删除。作者表示该基因可能参与DGS的发病机制。
Demczuk 等人（1996）描述了从 DGS 关键区域克隆一个基因，他们将其称为 DGCR6（601279）。该基因编码的推定蛋白与果蝇性腺蛋白（gdl）和人类层粘连蛋白（150290）的γ-1链具有同源性，对应到染色体1q31。
Edelmann 等人（1999）从 VCFS/DGS 患者中开发了仓鼠-人体细胞杂交细胞系，并通过对 22q11 上一组 16 个有序遗传标记进行单倍型分析表明，断点发生在类似的低拷贝重复序列（称为 LCR22）内。提出的模型解释了 LCR22 如何介导不同的同源重组事件，从而产生许多与先天性异常疾病相关的重排。
Shaikh等人（2000）完成了3-Mb典型缺失区（TDR）的测序，并鉴定了其中的4个LCR。尽管 LCR 在共享模块的内容和组织上有所不同，但它们之间共有的那些模块彼此之间具有 97% 至 98% 的序列同一性。对 3 名 DGS/VCFS 患者变异缺失的重排连接片段的序列分析表明，LCR 直接参与 22q11.2 缺失的形成。对非人类灵长类动物的 FISH 分析表明，产生 LCR 巢的复制事件可能至少发生在 20 至 2500 万年前。
Stalmans et al.（2003）报道了Vegf的164个氨基酸异构体（Vegf164;）的缺失。参见 192240），唯一一种与 Neuropilin-1（602069）结合的药物，会导致小鼠出生缺陷，让人想起在 22q11 缺失患者中发现的缺陷。出生与血管缺陷的密切相关性表明，血管发育不全可能是出生缺陷的致病原因。Vegf 与 Tbx1 相互作用，因为在 Vegf164 缺陷的胚胎中 Tbx1 表达降低，并且敲低的 Vegf 水平增强了斑马鱼中由 Tbx1 敲低引起的咽弓动脉缺陷。此外，初步证据表明 Vegf 启动子单倍型与 del22q11 个体心血管出生缺陷风险增加相关。Stalmans et al.（2003）得出结论，小鼠、鱼类和人类的遗传数据表明，VEGF 是 del22q11 综合征中心血管出生缺陷的调节剂。
Baldini（2002）回顾了DiGeorge综合征的分子基础，特别强调了小鼠模型和TBX1在咽弓发育中的作用。
Yagi等人（2003）对来自10个家庭的13名具有22q11.2综合征表型但未检测到22q11.2缺失的患者进行了TBX1编码序列的突变筛查。他们在 2 名不相关的患者中发现了 TBX1 的 3 个突变：其中 1 个突变出现在散发性圆锥干异常面综合征/腭心面综合征病例中，第二种突变出现在散发性 DiGeorge 综合征病例中（602054.0002）。第三个突变是在来自圆锥干面部异常综合征/腭心面综合征家族的 3 名患者中发现的。Yagi等人（2003）的研究表明，TBX1突变导致22q11.2综合征的5种主要表型，即面相异常（圆锥干异常面）、心脏缺陷、胸腺发育不全、腭裂腭咽闭合不全、甲状旁腺功能障碍伴低钙血症；这些突变似乎并不是导致 22q11.2 缺失型综合征患者常见的典型精神发育迟滞的原因。
Saitta 等人（2004）在 20 个患有 DiGeorge 或腭心面综合征的 3 代家庭中，追踪了 3-Mb 新缺失侧翼区域的祖父母起源。侧翼区域的单倍型重建显示同源物之间的近端染色体间交换数量出乎意料地高，发生在 20 个家族中的 19 个中，而这些先证者中的正常染色体 22 在 15 个信息性减数分裂中的 2 个中显示出染色体间交换，该比率与遗传距离一致。MLH1 抗体免疫染色显示，75% 的测试人类精母细胞减数分裂交换位于染色体 22q 的远端区域，也反映了遗传图谱。先证者性别或父母年龄对交叉频率没有影响，65 个从头 3-Mb 缺失的父母起源研究表明没有偏见。与 Williams 综合征（194050）不同，FISH 分析显示，22 组 22q11 缺失患者的父母或 8 名具有 DGS/VCFS 表型的非缺失患者中，FISH 分析未发现侧翼为 LCR 的染色体倒位。Saitta等人（2004）得出结论，在受影响的染色体22的近端区域减数分裂I期间显着的异常染色体间交换事件是这些缺失的可能病因。由于这种类型的交换在 22q11 缺失中比 7q11、15q11、17p11 和 17q11 缺失更常见，因此他们认为染色体 22 的减数分裂行为存在差异。
Fernandez等（2005）发现，经FISH分析诊断的55名22q11.2缺失综合征指标患者中，有7名（13%）遗传了该缺失；其中 2 名索引患者有同父异母的兄弟姐妹关系，并且从他们共同的母亲那里得到了删除。使用分子技术来表征缺失的大小，作者发现 5 个家族中有 3 个具有较小的 1.5 至 2 Mb 缺失，2 个家族具有较大的 3 Mb 缺失；无法确定 1 个家族中缺失的大小。研究结果表明，小缺失在家族遗传中可能比大缺失更常见。虽然两组患者的临床严重程度没有差异，但 Fernandez 等人（2005）推测较小的缺失可能比较大的缺失与更高的繁殖力相关。
Paylor et al.（2006）在一位患有 VCFS 的母亲和 2 个儿子的 TBX1 基因（602054.0004）中发现了一个杂合的 23-bp 缺失。母亲也患有重度抑郁症（608516），其中 1 个儿子被诊断患有阿斯伯格综合症（参见例如 608638 和 209850）。Paylor等人（2006）提出TBX1基因是VCFS和DiGeorge综合征患者精神疾病的候选基因。
Kaminsky et al.（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15,749个细胞基因组芯片国际标准病例和10,118个已发表的对照，重点关注涉及14个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。93例中发现22q11.2缺失，无对照，p值为9.15 x 10（-21），频率为169例中的1例。
▼ 基因型/表型相关性
DiGeorge 综合征患者为 COMT 基因半合子（116790）。Shashi等人（2006）在一项针对21名7至16岁非精神病性迪乔治综合征患者的研究中发现，那些携带COMT V158M多态性（116790.0001）的met等位基因（导致前额皮质多巴胺增加）的人表现更好与具有 val 等位基因的人相比，进行一般认知能力测试和前额叶认知特定测试。Glaser等人（2006）测试了34名患有22q11.2缺失综合征的儿童和年轻人（14名val158半合子和30名met158半合子）的执行功能、智商和记忆力。在执行功能测量方面，met 和 val 半合子参与者之间没有检测到显着差异。各组在全面、表现、语言智商或语言和视觉记忆方面没有差异。Glaser et al.（2006）认为COMT多态性要么对22q11.2缺失综合征的执行功能影响很小，要么根本不存在影响。
Lopez-Rivera 等人（2017）对 2 个队列的结构变异进行了全基因组搜索：2,080 名先天性肾脏和尿路异常患者和 22,094 名对照者。对另外 586 名先天性肾脏异常患者的样本进行了外显子组和靶向重测序。还在斑马鱼和小鼠中进行了功能研究。Lopez-Rivera et al.（2017）在1%的先天性肾脏异常患者和0.01%的对照人群中发现了染色体22q11.2杂合性缺失（OR = 81.5, p = 4.5 x 10（-14））。DiGeorge 综合征中肾脏疾病的主要驱动因素是包含 9 个基因的 370 kb 区域。在斑马鱼胚胎中，snap29（604202）、aifm3（617298）和crkl（602007）的诱导功能丧失导致肾缺陷；仅 crkl 的缺失就足以诱发缺陷。586 名先天性泌尿异常患者中有 5 名在 CRKL 中新发现了杂合蛋白改变变异，包括提前终止密码子。小鼠模型中 Crkl 失活引起的发育缺陷与先天性泌尿系统异常患者中观察到的情况类似。Lopez-Rivera 等人（2017）得出结论，22q11.2 基因座中反复出现的 370-kb 缺失是 DiGeorge 综合征以及散发性先天性肾脏和泌尿道异常中肾脏缺陷的驱动因素。在该位点的 9 个基因中，SNAP29、AIFM3 和 CRKL 似乎对表型至关重要，其中 CRKL 的单倍体不足成为主要的遗传驱动因素。
▼ 异质性
DiGeorge 综合征与至少 2 个甚至更多染色体位置的关联强烈表明，几个基因参与控制神经嵴细胞的迁移及其随后在不同位点的固定和分化。在老鼠中，Chisaka 和 Capecchi（1991）描述了 Hox A3（1.5）的敲除，产生了 DGS 的隐性表型。该基因对应到人类染色体 7，该区域尚未与人类综合症的病因有关。
对表型广泛变异的一种解释是需要超过 1 个基因缺陷才能产生严重的版本。因此，例如，可能需要受损的信号和受体来产生完整的表型。环境因素也可能发挥附加作用。已在具有胎儿酒精综合征临床证据的儿童中描述了 DGS 的特征。Ammann等人（1982）在转诊的免疫缺陷人群中发现4名儿童患有低钙血症，甲状旁腺素水平下降，T细胞玫瑰花结形成率在9%至50%之间（正常超过65%）。所有 4 名患者均患有与 DGS 相符的心血管病变；VSD分别伴有右主动脉弓、动脉干和肺动脉狭窄，迷走锁骨下动脉和肺动脉瓣狭窄。其中两个孩子在直接检查中发现胸腺缺失。酒精可能直接破坏了神经嵴迁移或暴露了遗传倾向。Lammer等人（1985）报道的一系列暴露于致畸物异维A酸（维生素A）的妊娠中，对21名畸形婴儿进行了调查；8 例有圆锥干缺损或主动脉弓异常，6 例有小颌畸形，3 例有腭裂，7 例有胸腺缺损。其中一些儿童符合 DGS 的诊断标准。同样，这种环境挑战很可能暴露了与 22q11 缺失所损害的相同的易受影响的发育途径，尽管侮辱和基因型之间相互作用的可能性仍然存在。
▼ 诊断
患有严重心脏流出道缺陷或有反复感染史的个体的面部外观畸形应引起怀疑。在婴儿期，低钙血症是一个特征，尽管这可能是间歇性的，并且有在第一年解决的趋势。免疫学评估依赖于胸部X光检查来检测胸腺阴影，这是一项众所周知的不可靠的研究，特别是在应激婴儿中，以及白细胞CD4阳性子集的测量。随着分子细胞遗传学的快速进展，现在选择的研究是标准核型，以排除主要重排和荧光原位杂交，使用来自缺失片段内的探针，最好是靠近易位断点位点的探针。当无法获得细胞悬液或新鲜血液进行核型分析时，可以使用该区域的一系列高变探针来寻找等位基因丢失。应对父母进行携带者状况筛查。
▼ 临床管理
治疗低钙血症可能需要钙补充剂和 1,25-胆钙化醇。胸腺移植已被采用，尽管这很难评估，因为儿童往往会随着年龄的增长而改善。任何接受大手术的受影响儿童都应供应经过辐照的血液，以避免移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395）直到免疫能力得到证明。裂口可能是粘膜下的，应该寻找。可能需要言语治疗和额外的教育援助。心脏缺陷是临床管理的通常焦点。对于任何其他特征提示诊断的儿童来说，早期超声心动图检查都是必不可少的。
Markert 等人（1999）通过同种异体出生后胸腺组织移植治疗了 5 名患有完全迪乔治综合征的婴儿。他们的 T 细胞功能都严重下降。他们的外周血单核细胞对有丝分裂原没有反应。胸腺组织移植后，4 名患者出现了对丝裂原的 T 细胞增殖反应。即使在完全单倍型不匹配的情况下，也没有检测到移植物抗宿主病或移植物排斥。其中两名患者在移植后分别存活11个月和5.5年并恢复免疫功能；3名患者死于感染或与移植无关的异常。作者得出的结论是，早期胸腺移植（在感染并发症发生之前）可能会促进完全迪乔治综合征成功的免疫重建。
▼ 发病机制
通过分析头部X光片，Molsted等人（2010）发现，与对照组相比，33名染色体22q11.2缺失综合征患者的蝶鞍形态异常频率增加，其中30名患有腭咽不全或腭部异常。患者的偏差主要集中在鞍背后部，并且与对照组相比，患者的颅底角有所增加。Molsted等（2010）指出颅底和蝶鞍形态异常应考虑颅骨畸形。考虑到该疾病的主要特征是腭异常、胸腺发育不全、甲状腺功能减退和心脏缺陷，Molsted et al.（2010）的研究结果表明，神经嵴发育区域存在缺陷，包括甲状腺、胸腺和心脏。心脏圆锥干隔膜。
▼ 群体遗传学
英国北部地区每年的出生人口为 40,000 人，一项初步人口研究发现，1993 年出生的 9 例 22q11 缺失病例具有新生儿特征。其中一名患者的父亲是无症状携带者。总体出生率似乎至少为四千分之一（Burn et al., 1995）。Goodship 等人（1998）提供了来自同一健康地区的前瞻性患病率数据。由于大约75%的22q11缺失患者患有心脏异常，因此所有1994年和1995年出生的患有严重先天性心脏病、转诊至英国北方遗传学服务机构的婴儿均进行了22q11缺失筛查。严重先天性心脏病被定义为严重的结构畸形或需要早期侵入性检查或干预的疾病。在此期间出生的其他病例没有明显的心脏畸形，但临床遗传学家诊断出 22q11 缺失。在 69,129 名活产婴儿中，有 207 名婴儿患有严重先天性心脏病；对其中 170 个进行了荧光原位杂交分析。其中五个有 22q11 缺失。一名婴儿患有 B 型主动脉弓中断、室间隔缺损和 22q11 缺失，并在出生后 11 天猝死，经尸检确诊。另外三名婴儿分别根据喉蹼、低钙血症、畸形和鼻音畸形被诊断出来。这些数据显示的最低出生患病率为每 100,000 名活产婴儿中 13 人，这使得 22q11 缺失成为继唐氏综合症之后先天性心脏病的第二常见原因。
Botto et al.（2003）在 1994 年至 1999 年间在佐治亚州亚特兰大出生的婴儿中发现了 43 名经实验室确认有 22q11.2 缺失的儿童。总体患病率为 5,950 名新生儿中就有 1 名，患病率为 6,000 分之一到六分之一。 , 5000 人为白人、黑人和亚洲人，每 3,800 人中就有 1 人为西班牙裔。大多数受影响的儿童（81%）患有心脏缺陷，最常见的是圆锥干缺陷。其他常见特征包括胸腺缺失（28%）、中枢神经系统异常（12%）和肾脏异常（12%）。Botto等人（2003）估计美国每年至少出生700名患有22q11.2缺失综合征的婴儿。
▼ 动物模型
Lindsay et al.（1999）利用Cre-loxP染色体工程，删除了与人类染色体22q11同源的小鼠染色体16B的一部分，创建了DiGeorge综合征的动物模型。出生时，杂合缺失小鼠以预测的孟德尔比率恢复，但没有恢复纯合缺失小鼠。在生命第一天存活下来的被删除的小鼠能够存活、具有生育能力并且生长正常。交配后 18.5 天检查了 42 个被删除的胚胎；其中26%有心血管异常。最常见的异常（见于6个胚胎）是食管后右锁骨下动脉，其起源于降主动脉，位于左锁骨下动脉出现的背侧。在检查 56 只成年小鼠时，他们发现 18% 的小鼠患有心血管异常。Lindsay等人（1999）将这些异常的胚胎学起源追溯到第四咽弓动脉的发育缺陷。与迪乔治综合征患者不同，被删除的小鼠的钙、磷和甲状旁腺激素水平正常，B 细胞和 T 细胞百分比也正常。胸腺大小正常。此外，没有被删除的小鼠患有腭裂或严重的腭异常。Lindsay et al.（1999）使用携带删除区域重复的染色体从遗传上补充了删除。基因互补纠正了心脏缺陷，表明它们是由位于删除区域内的基因剂量减少引起的。
Puech等人（2000）在胚胎干细胞和小鼠中使用Cre介导的LoxP位点重组来产生550kb的缺失，该缺失包含在相应区域的22q11的1.5Mb区域中发现的27个基因中的16个基因小鼠染色体 16 的杂合子小鼠是正常的，没有表现出心血管异常。
Lindsay等人（2001）利用染色体工程和P1人工染色体转基因相结合，将基因定位在小鼠染色体16单倍体不足中，导致Lindsay等人（1999）描述的心血管表型。Lindsay et al.（2001）研究表明Tbx1（602054）是TBOX转录因子家族的成员，是咽弓动脉正常发育所必需的，并具有基因剂量依赖性。删除1个Tbx1拷贝会影响第四咽弓动脉的发育，而纯合突变会严重破坏整个咽弓动脉系统。Lindsay等人（2001）得出结论，Tbx1的单倍体不足足以在小鼠中产生迪乔治综合征表型的至少1个重要组成部分。他们的数据证明了小鼠对于微缺失综合征的基因解剖的适用性。
Jerome 和 Papaioannou（2001）研究了 Tbx1 基因在 DiGeorge 综合征表型病因中的潜在作用。该基因编码 TBOX 家族的转录因子，定位于 22q11。他们在小鼠体内产生了 Tbx1 基因的无效突变，并发现该突变杂合的小鼠心脏流出道异常的发生率很高，从而模拟了人类综合症的主要异常之一。此外，Tbx1 -/- 小鼠表现出广泛的发育异常，涵盖几乎所有常见的 DGS/VCFS 特征，包括胸腺和甲状旁腺发育不全、心脏流出道异常、面部结构异常、椎骨异常和腭裂。基于小鼠的这种表型，Jerome 和 Papaioannou（2001）提出人类的 TBX1 是 DGS/VCFS 的病因。
为了研究 VCFS/DGS 的病因，Merscher 等人（2001）使用 Cre-loxP 策略产生了半合子小鼠，该小鼠的 1.5-Mb 缺失对应于 VCFS/DGS 患者 22q11 上的缺失。这些小鼠表现出显着的围产期致死率，并具有圆锥干和甲状旁腺缺陷。含有 TBX1 基因的人类 BAC 可以部分修复圆锥干缺陷。Tbx1 无效突变的杂合小鼠出现圆锥干缺陷。这些结果与 TBX1 的表达模式一起表明 TBX1 基因在 VCFS/DGS 的分子病因学中发挥着重要作用。
Funke et al.（2001）报道小鼠过表达4种转基因（PNUTL1, 602724；GP1BB，138720；TBX1，602054；和 WDR14, 610778）患有慢性中耳炎、过度活跃的转圈行为和感音神经性听力损失。这与中耳和内耳畸形有关，类似于人类 Mondini 发育不良，据报道发生在 VCFS/DGS 患者中。基于其在耳朵中的表达模式和该基因的功能研究，作者假设 Tbx1 可能在这些小鼠耳朵缺陷的病因学中发挥核心作用，并且 TBX1 的单倍体不足可能是 VCFS/ 中耳朵疾病的原因。 DGS 患者。
CRKL基因（602007）编码与Crk（164762）基因产物密切相关的SH2-SH3-SH3转换因子蛋白。CRKL 映射在 DGS/VCFS 的公共删除区域内。Guris等人（2001）报道，Crkl位点的靶向无效突变纯合小鼠表现出多个颅和心脏神经嵴衍生物的缺陷，包括颅神经节、主动脉弓、心脏流出道、胸腺、甲状旁腺和颅面神经。结构。他们表明，神经嵴细胞的迁移和早期扩张在 Crkl -/- 胚胎中不受影响。Guris et al.（2001）得出结论，Crkl -/- 表型与 DGS/VCFS 临床表现之间的相似性表明 CRKL 介导的信号通路缺陷是该综合征分子机制的一部分。
Schinke和Izumo（2001）回顾了与DGS相关的22q11区域和小鼠染色体16的同线性区域的遗传结构。该区域的一部分中，人类和小鼠之间的基因顺序是颠倒的。附图中的表格总结了小鼠纯合或杂合突变体的染色体缺失或特定区域基因突变的表型。
Lindsay和Baldini（2001）在他们的小鼠缺失模型Df1中发现，杂合子缺失小鼠（Df1/+）出现的主动脉弓模式缺陷与第四咽弓动脉血管平滑肌（PAAs）的分化障碍有关）在早期胚胎发生期间。与人类一样，并非所有缺失小鼠在出生时都出现心血管缺陷。然而，所有 Df1/+ 胚胎在早期胚胎发生过程中都具有异常小的第四 PAA，但许多胚胎后来克服了这种早期缺陷，与血管平滑肌分化的出现一致。作者推测，出生时患有主动脉弓图案缺陷的胚胎可能代表受影响更严重的群体，无法获得足够的第四次 PAA 生长以进行 PAA 系统的正常重塑。
Paylor等人（2001）表明，Df1/+小鼠在学习、记忆和感觉运动门控方面存在缺陷，这是通过惊吓反应的前脉冲抑制（PPI）来测量的。感觉运动门控缺陷的发现尤其重要，因为患有精神分裂症和分裂型人格障碍的 DGS 患者也表现出类似的缺陷。Paylor等人（2006）通过对Df1/+小鼠的详细作图发现，PPI缺陷是由于两个相邻基因Tbx1和Gnb1l的单倍体不足所致。任一基因的突变都足以导致 PPI 降低。Paylor等人（2006）提出Tbx1基因可能是DGS患者精神疾病的候选基因。
Vermot 等人（2003）培育出带有编码视黄酸合成酶 RALDH2（603687）基因的亚等位基因的小鼠。由此产生的突变小鼠在围产期死亡，表现出迪乔治综合征的特征，包括心脏流出道间隔缺陷和主动脉弓衍生的头颈动脉异常、喉-气管软骨缺陷以及甲状腺/甲状旁腺发育不全或发育不全。对Raldh2亚型胚胎的分析显示后（第三至第六）鳃弓的选择性缺陷，包括相应的主动脉弓和咽袋的缺失或发育不全，以及视黄酸靶基因的局部下调。因此，胚胎视黄酸水平的降低（通过遗传和/或营养原因）可能是人类 22q11del 相关 DiGeorge/velocardiofacial 综合征表达性的主要修饰因素，如果足够严重，其本身可能导致临床特征迪乔治综合症。
Liao 等人（2004）报道，Tbx1 无效等位基因的半合子小鼠有轻度畸形，而纯合子的受影响结构有严重畸形。这两种畸形模式都不能精确模拟 VCFS 或 DGS。此外，过度表达人类TBX1和其他3个转基因的细菌人工染色体（BAC）转基因小鼠与VCFS/DGS患者具有相似的畸形。通过采用遗传互补研究，作者证明，BAC 转基因小鼠的大部分缺陷是由改变的 TBX1 剂量而非其他转基因的过度表达造成的。此外，以 TBX1 剂量依赖性方式引发全谱 VCFS/DGS 畸形，从而为该综合征的发病机制和不同表达性提供了分子基础。
Long等人（2006）发现，染色体16（Lgdel/+）基因1.5Mb缺失的半合子小鼠与野生型小鼠相比，握力和伤害感受均受到损害。Lgdel/+ 小鼠在感觉运动门控测试中也表现出前脉冲抑制（PPI）损伤，提示神经精神损伤。Tbx1 基因突变的杂合小鼠表现出握力轻度受损和运动启动能力下降。Gscl基因完全缺失的小鼠（601845）在任何测试中均未表现出行为变化。
22q11.2 微缺失的个体表现出行为和认知缺陷，并且患精神分裂症的风险很高。Stark et al.（2008）设计了一种小鼠菌株，该菌株携带半合子 1.3-Mb 染色体缺陷，跨越人类 22q11.2 基因座的同线片段。这种半合子微缺失被称为Df（16）A（+/-），包含27个基因，代表了人类片段中的大部分功能基因。在行为上，与野生型同窝小鼠相比，Df（16）A（+/-）小鼠过度活跃，并且在 PPI 任务中表现出缺陷。雄性（而非雌性）似乎害怕探索环境。Stark et al.（2008）发现Df（16）A（+/-）小鼠虽然没有明显的大脑异常，但其大脑微结构异常。在海马体中，Df（16）A（+/-）小鼠的树突棘数量和大小减少，CA1锥体神经元树突复杂性降低。对杂合 Dgcr8（609030）缺陷小鼠的分析表明，Df（16）A（+/-）小鼠中 miRNA 生物合成、树突复杂性和 PPI 性能的改变是由于 Dgcr8 单倍体不足所致。Stark et al.（2008）得出结论，异常的 miRNA 加工导致与人类 22q11.2 缺失相关的行为和神经元缺陷。
Choi and Klingensmith（2009）证明了chordin（CHRD; 603475）是在小鼠 Tbx1 突变中观察到的颅面异常的修饰剂。Chrd缺失小鼠的表型包括耳朵畸形、胸腺缺失、持续性动脉干和腭裂，这与Tbx1缺失小鼠的表型相似。然而，Chrd 表型的外显率高度依赖于遗传背景。在具有完全外显率的 Chrd-null 小鼠近交品系中，作者发现 Tbx1 基因中的剪接位点突变是影响表型表达的修饰因子。没有 Tbx1 突变的 Chrd 缺失小鼠下颌发育不全的外显率较低，但没有心脏或胸部器官畸形。低等位 Tbx1 等位基因导致类似于 22q11 缺失综合征的缺陷，但颅面畸形的外显率较低，除非 Chrd 也发生突变。表达研究表明 Chrd 具有促进 Tbx1 表达的作用。研究结果表明，chordin 是 Tbx1 突变颅面异常的修饰因子，证明存在与 22q11 缺失综合征相关的特定表型子集的第二位点修饰因子。
Meechan等人（2009）在染色体22q11缺失综合征小鼠模型中证明，该区域基因剂量的减少与大脑皮层神经发生和分化受损有关。室下区和内侧皮质区域的基底祖细胞增殖受到特定破坏。顶端祖细胞和径向迁移不受影响。微阵列分析显示，22q11区域涉及细胞周期功能的基因，包括Ranbp1（601180）和Cdc45l（603465）以及22q11区域之外的基因（例如cyclin D1，168461；E2f2，600426；和Sesn2，607767）。皮层 2-4 层的投射神经元数量减少，但 5/6 层的投射神经元数量没有减少，这种变化与上皮层和下皮层的中间神经元的异常分布有关。删除Tbx1（602054）或Prodh（606810）基因不会破坏基底祖细胞。研究结果证明，染色体 22q11 区域内某些基因剂量的减少会扰乱皮质神经发生和中间神经元迁移，这可能会改变皮质回路，导致认知缺陷。
Sigurdsson等人（2010）研究了Df（16）A（+/-）小鼠，该小鼠模拟了人类染色体22q11.2的微缺失，该微缺失构成了已知的最大的精神分裂症遗传风险因素之一。为了检查这些小鼠的功能连接，Sigurdsson 等人（2010）测量了在执行需要工作记忆的任务期间海马体和前额皮质之间神经活动的同步性，工作记忆是疾病中破坏的认知功能之一。在野生型小鼠中，工作记忆表现期间海马-前额叶同步性增加，这与之前在大鼠中的报告一致。通过前额叶细胞与海马θ振荡的锁相以及前额叶和海马局部场电位的一致性来测量，Df（16）A（+/-）小鼠在完成任务时受到损害，表现出同步性大大降低。此外，训练开始时海马-前额叶一致性的大小可用于预测Df（16）A（+/-）小鼠学习任务所需的时间，并且在任务获取过程中增加得更慢。Sigurdsson 等人（2010）得出的结论是，他们的数据表明在精神分裂症患者中观察到的功能连接缺陷如何在单神经元水平上实现，并进一步表明神经活动的远程同步受损是精神分裂症患者的后果之一。 22q11.2 缺失可能是精神分裂症病理生理学的基本组成部分。
▼ 历史
该综合征的最初描述源自一次免疫学会议上发表的讨论（Cooper et al., 1965）。DiGeorge（1968）3年后发表了正式报告。Strong（1968）的报告早于这份正式报告，并且可能代表相同的可变障碍。Kimura（1977）报告了一系列无腭裂患者的腭咽缺陷。Kinouchi等人（1976）的日语报告以及Takao等人（1980）和Shimizu等人（1984）的英文报告描述了日本人群中的综合症。缩写 CATCH22 源自短语 Catch 22，约瑟夫·海勒 (Joseph Heller) 使用该短语作为他的书名（Heller，1962）。
