分泌的卷曲相关蛋白 1；SFRP1
卷曲相关蛋白质; FRP
分泌性细胞凋亡相关蛋白2; SARP2
HGNC 批准的基因符号：SFRP1
细胞遗传学定位：8p11.21 基因组坐标（GRCh38）：8:41,261,962-41,309,473（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
“卷曲”（FZ）跨膜蛋白家族的成员（见 600667）是 Wnt 家族成员（见 606359）的受体，富含半胱氨酸的糖基化配体参与多种细胞过程，包括控制细胞极性、细胞命运决心和恶变。参见 164975。 Finch 等人（1997）确定了在来自人胚胎肺成纤维细胞系的条件培养基中与肝细胞生长因子（142409）共纯化的 36-kD 肝素结合蛋白的部分序列。通过使用源自氨基酸序列的简并寡核苷酸探针筛选人胚胎肺成纤维细胞 cDNA 文库，作者分离出了编码预测的 313 个氨基酸蛋白质的 cDNA。他们将蛋白质命名为 FRP（卷曲相关蛋白），因为它含有大约 110 个残基的富含半胱氨酸的结构域，与 FZ 蛋白的推定配体结合结构域有 30% 至 40% 的同一性，但缺乏锚定的 7 次跨膜基序FZ 蛋白进入质膜。脉冲追踪生物合成研究表明，FRP 是分泌的，但与 Wnts 一样，往往仍与细胞结合。当在早期非洲爪蟾胚胎中与各种 Wnt 家族成员共表达时，FRP 拮抗胚胎背轴的 Wnt 依赖性复制，表现得像显性失活受体。Finch et al.（1997）提出，FRP 可能在发育过程中和成人中起到 Wnt 作用的抑制剂的作用。Northern 印迹分析显示，4.4 kb FRP mRNA 在多种人体组织中表达，其中在心脏中表达量最高。
Melkonyan等人（1997）孤立地分离了编码FRP的cDNA，他们将其称为SARP2（secreted Apoptosis-lated Protein-2），以及相关蛋白SARP1（SFRP2; 604157）和SARP3（SFRP5；604158）。他们报告称，预测的 SARP2 蛋白含有 314 个氨基酸。当在乳腺癌细胞系中表达时，小鼠 SARP1 和人 SARP2 对细胞对促凋亡刺激的敏感性表现出相反的作用。带有SARP1的细胞具有较高的抵抗力，而表达SARP2的细胞对肿瘤坏死因子（191160）和神经酰胺诱导的细胞凋亡敏感。SARP1和SARP2的表达改变了细胞内β-catenin（116806）的水平，β-catenin是Wnt-卷曲蛋白相互作用和信号转导的指标，表明SARPs干扰Wnt-卷曲信号通路。
Bodine et al.（2004）利用RT-PCR表明，小鼠中Sfrp1 mRNA表达在肾脏和卵巢中最高，在心脏和脾脏中居中，在肠道、肺、骨、脑和骨骼肌中表达较低，在肝脏中缺失。他们指出，SFRP1 在人体中的组织分布相似，只是在心脏中表达最高，在卵巢、睾丸和肾脏中表达居中。
▼ 测绘
Finch等（1997）通过辐射杂种分析和荧光原位杂交，将FRP基因定位到染色体8p12-p11.1。
▼ 基因功能
癌症中频繁的表观遗传变化涉及基因启动子中异常高甲基化的 CpG 岛，导致基因转录丢失（Baylin 和 Herman，2000）。Cameron 等人（1999）表明，癌症中高甲基化基因的沉默依赖于密集 CpG 岛的甲基化和组蛋白脱乙酰酶（参见 601241）活性。Suzuki et al.（2002）利用cDNA微阵列分析来筛选人类结直肠癌中表观遗传沉默的基因。通过筛选 10,000 多个基因，他们表明可以在特定癌症中识别出大量具有启动子高甲基化的基因；这些与具有未甲基化启动子的基因不同，后者的表达增加是仅通过组蛋白脱乙酰酶抑制来产生的。许多已鉴定的高甲基化基因凭借其预测的功能和染色体位置而在肿瘤发生中具有很高的作用。他们还确定了一组在结直肠癌和胃癌中优先高度甲基化的基因。其中一个基因 SFRP1 属于一个基因家族；Suzuki et al.（2002）表明，该家族中的 4 个基因的高甲基化在结直肠癌中频繁发生，提供了（i）肿瘤抑制基因功能丧失的独特潜在机制，以及（ii）构建了一个分子标记组，可以检测几乎所有结直肠癌。
Fukuhara等（2002）研究了SFRP1在子宫肌瘤中的表达和功能。Northern 和 Western blot 分析检测到，与正常子宫肌层相比，平滑肌瘤中 SFRP1 的表达增加。表达在月经周期的卵泡后期（高雌激素环境）最强。有趣的是，用 GNRH 激动剂治疗的平滑肌瘤中的表达可以忽略不计。他们的作者得出结论，在高雌激素条件下，SFRP1 的强表达似乎与细胞增殖无关，通过 SFRP1 的抗凋亡作用促进子宫肌瘤的发展。
WNT 通路信号传导异常是 90% 结直肠癌的早期进展事件。它主要是由于APC（611731）的突变而发生的，较少见的是CTNNB1（编码β-catenin）或AXIN2（编码axin-2，也称为conductin）的突变；604025）。这些突变允许配体孤立的 WNT 信号传导，最终导致细胞核中游离 β-连环蛋白的异常积累。Suzuki et al.（2004）表明，即使存在下游突变，结直肠癌细胞中 SFRP 功能的恢复也会减弱 WNT 信号传导。他们还表明，SFRP 功能的表观遗传丧失发生在结直肠癌进展的早期，因此可能提供补充结直肠癌进化过程中下游突变所需的组成型 WNT 信号传导。Taketo（2004）指出，大约90%的原发性结肠癌组织显示SFRP1甲基化，而只有大约70%有APC突变。值得注意的是，在大约 90% 的早期结肠腺瘤中也发现了 SFRP1、SFRP2 和 SFRP5 的甲基化。因此，沉默 SFRP 基因可能是肿瘤发生中最早的事件之一。Taketo（2004）提出，即使APC或CTNNB1发生突变，也有可能抑制癌症中的WNT信号传导。
Rodriguez et al.（2005）发现Sfrp1直接改变和重新定向鸡和青蛙神经节细胞轴突的生长。该活性不需要 Wnt 抑制，并由细胞外基质分子调节。细胞内Sfrp1活性需要G蛋白-α（参见GNAS；139320）激活、蛋白质合成和降解，并受到环核苷酸水平的调节。
Elzi et al.（2012）利用人类成纤维细胞的定量蛋白质组学方法，检测到由于 SFRP1 进入分泌途径的增强，在依托泊苷诱导的衰老过程中 SFRP1 分泌过多。p53的敲低（TP53; 191170）消除了 SFRP1 过度分泌，而 p53 表达则增加了过度分泌，表明依托泊苷增强的 SFRP1 分泌是 p53 依赖性的。SFRP1通过抑制Wnt信号和RB诱导衰老（RB1; 614041）依托泊苷治疗后途径激活。癌症相关的 SFRP1 突变体在拮抗 Wnt 信号传导和诱导衰老方面存在缺陷。
Matsuyama等（2014）利用Western blot分析发现，小鼠单侧输尿管梗阻（UUO）后肾脏中Sfrp1蛋白增加。Sfrp1 的缺失加剧了 UUO 后肾纤维化的进展，并且 Sfrp1 -/- 小鼠表现出增强的上皮间质转化，表明 Sfrp1 在纤维化过程中维持了肾小管上皮细胞。Western blot和免疫组织化学分析表明，Sfrp1调节非经典Wnt/平面细胞极性（PCP）通路，并调节肾损伤后肾纤维化的维持。
Gopinathan等（2019）发现牙周膜（PDL）成纤维细胞中SFRP1的高表达与其启动子处活性组蛋白H3（见602810）lys4三甲基化（K4me3）标记的富集相关，表明表观遗传调控。在分化的 PDL 细胞中，小分子抑制剂对 SFRP1 的抑制会增加碱性磷酸酶（参见 171760）的活性，并以剂量依赖性方式大大增加矿物质沉积。表达谱分析证实了 SFRP1 抑制细胞中矿化基因的上调。SFRP1敲低通过增加矿化基因RUNX2（600211）和SP7（606633）启动子上的H3K4me3标记来增强PDL成纤维细胞的骨分化，从而导致表达增加。这种 SFRP1 介导的矿物质稳态调节是 PDL 细胞所独有的，因为在牙槽骨祖细胞中没有观察到 SFRP1 敲低或抑制的类似作用。
▼ 动物模型
Bodine et al.（2004）发现Sfrp1 -/- 小鼠具有生育能力，但没有明显的表型。Sfrp1的缺失并不影响大多数非骨骼组织或皮质骨，但它增加了小梁骨参数并导致小梁骨形成增加。Sfrp1 的缺失减少了成骨细胞谱系细胞的凋亡，从而增强了它们在 Sfrp1 -/- 骨髓中的增殖和分化。此外，破骨细胞分化试验表明，Sfrp1 的缺失会刺激破骨细胞生成。
