奈梅亨断裂综合征样疾病; NBSLD

类 NBS 障碍
RAD50 缺乏
不伴有免疫缺陷的小头畸形和自发性染色体不稳定

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明奈梅亨断裂综合征样疾病（NBSLD）是由染色体5q31上的RAD50基因（604040）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

奈梅亨断裂综合征样疾病（NBSLD）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为严重的产前生长迟缓和持续的产后生长受限、先天性小头畸形、智力发育边缘至轻度受损、性发育正常、不伴有免疫缺陷、骨髓增生异常、抗辐射 DNA 合成。或早期神经退行性疾病（Ragamin 等人的总结，2020）。

▼ 临床特征

Barbi等人（1991）报道了一名小头、生长迟缓的新生女婴，没有重大异常，但淋巴细胞和成纤维细胞的染色体不稳定。7p13、7q34、14q11 和 14q32 条带频繁受累提示共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）。她的成纤维细胞 DNA 合成具有抗辐射性，并且短期淋巴细胞培养物具有辐射超敏性。4 岁时的随访显示发育基本正常，没有毛细血管扩张、共济失调或免疫缺陷的迹象。血清 AFP 水平在 5 个月大时升高，但在 2 岁时降至正常水平。成纤维细胞表现出典型的 AT 或奈梅亨断裂综合征（251260）的抗辐射 DNA 合成。

Waltes et al.（2009）报告了Barbi et al.（1991）报告的该患者的进一步表型，当时该患者23岁。她有轻度至中度的精神运动发育迟缓、轻度痉挛和非常轻微的感觉运动协调受损，表现为轻微且非进行性共济失调。体检显示他有一张像鸟一样的脸，身高、体重和头围都远低于第三个百分位。青春期和第二性征表现正常。她有广泛的色素沉着过度和色素减退区域，并且有严重的远视。她没有感染史，免疫球蛋白亚类正常，也没有恶性肿瘤的证据。23 岁时，她就住在辅助生活设施中自己的公寓里。

Ragamin et al.（2020）报道了一名患有奈梅亨断裂综合征样疾病的 15 岁女孩。10个月大时的体格检查显示畸形特征，包括鼻梁宽、鼻梁凹陷、距离过大、小颌、耳朵位置低、颈部短、乳头间距宽、手指和脚趾双侧弯曲、双侧掌横纹、双侧掌横纹短指、凉鞋间隙和多个牛奶咖啡点。2岁时的X光检查显示第五指的第二指骨和末端指骨发育不全，并且两个髋臼有轻度外翻形状。她在出生第一年的生长参数明显低于正常水平，并且存在喂养困难和胃食管反流。她还出现言语和运动迟缓。2岁时，她被诊断出患有双侧感音神经性听力损失。13 岁时的脑部 MRI 显示枕骨大孔狭窄，小脑扁桃体轻度突出。心脏检查显示沃尔夫-帕金森-怀特异常，无室上性心动过速。15岁时，她的身高和体重明显低于正常水平。她没有严重或反复感染或恶性肿瘤。

▼ 分子遗传学

在 Barbi 等人（1991）之前报道的一名患有奈梅亨断裂综合征样疾病的患者中，Waltes 等人（2009）在 RAD50 基因中发现了复合杂合突变，即母系遗传的无义突变（604040.0001）和父系遗传的无义突变。遗传性点突变导致蛋白质延伸 66 个氨基酸（604040.0002）。

Ragamin 等人（2020）在一名土耳其近亲父母所生的患有 NBSLD 的 15 岁女孩中发现了 RAD50 基因的纯合突变（604040.0003）。对患者成纤维细胞的测试表明，突变导致 2 个 RAD50 mRNA 转录本，一个主要转录本完全跳过外显子 15，预计会导致移码和提前终止，以及一个次要转录本，其中 val842-to-ala（V842A）代换。