肌钙蛋白 I，心脏；TNNI3

肌钙蛋白 I，心肌异构体

HGNC 批准的基因符号：TNNI3

细胞遗传学定位：19q13.42 基因组坐标（GRCh38）：19:55,151,767-55,157,732（来自 NCBI）

▼ 说明

肌钙蛋白 I（TnI）是形成横纹肌细丝肌钙蛋白复合物的 3 个子单元之一；另见TNNI1（191042）。其他为肌钙蛋白T（TnT；见191041）和肌钙蛋白C（TnC；见191040）。

▼ 克隆与表达

Vallins等（1990）克隆了人心肌肌钙蛋白I的全长cDNA，推导的蛋白质含有210个氨基酸。Northern印迹分析在20周胎儿心脏、28周胎儿心脏、出生后9个月心脏和成人心室肌中检测到TNNI3表达，但在成人骨骼肌中未检测到TNNI3表达。

▼ 基因结构

Bhavsar et al.（1996）表明TNNI3基因含有8个外显子，跨度6.2 kb的基因组DNA。作者表明，2,300 bp 的 5 素序列块在心肌细胞和骨骼肌细胞中都具有启动子活性，但在成纤维细胞中不活跃，这表明该 5 素区域对于心脏组织特异性来说是必要的，但还不够。

▼ 测绘

MacGeoch等人（1991）用符号TNNC1来指代该基因，通过分析含有染色体19各个片段的体细胞杂交体，将心肌肌钙蛋白I基因定位到染色体19p13.2-q13.2。Bermingham等人。（1995）利用一系列体细胞杂交DNA将TNNI3基因定位到染色体19q13.3-q13.4。Mogensen等（1997）通过辐射杂交作图将TNNI3基因定位到染色体19q13.4。

Barton等（1999）确定TNNI3基因和慢骨骼肌肌钙蛋白基因（TNNT1；191041）头尾相连，TNNI3基因位于TNNT1基因外显子1上游2.6 kb处。

Bermingham等（1995）通过种间回交分析，将小鼠同源基因（Tnni3）定位在靠近染色体7着丝粒的位置。Guenet等（1996）证明Tnni3基因位于染色体7上位于与 19q 同源的区域。

▼ 基因功能

Bhavsar et al.（1996）指出，肌钙蛋白复合物是调节横纹肌收缩的钙敏感开关。在缺钙的情况下，肌钙蛋白 I 结合肌动蛋白并抑制肌动球蛋白 ATP 酶活性。心肌肌钙蛋白 I 仅在心脏中表达。

Labarrere等（2000）发现心脏移植后心肌肌钙蛋白I水平持续升高与心脏移植后发生冠状动脉疾病和移植物衰竭的高风险相关。

Horwich等（2003）对238例转诊进行心脏移植的晚期心力衰竭但无急性冠状动脉综合征或心肌炎的患者进行了心肌肌钙蛋白I（cTnI）测定。可检测到 cTnI 水平的患者 B 型利钠肽（BNP；600295）水平（p小于0.001）和更严重的血流动力学特征受损，包括较高的肺楔压（p = 0.002）和较低的心脏指数（p小于0.0001）。可检测到的 cTnI 与射血分数随时间逐渐下降之间存在显着相关性（p 小于 0.01），并且可检测到的 cTnI 与死亡风险增加相关（相对风险，2.05；95% CI, 1.22-3.43），即使在调整了与不良预后相关的其他因素后，仍然是死亡的重要预测因子。cTnI 与 BNP 联合使用进一步改善预后价值。Horwich et al.（2003）得出的结论是，cTnI 可能是识别心力衰竭患者的有用工具，这些患者进行性心室功能障碍和死亡的风险增加。

Canaider等人（2006）利用酵母2-杂交分析和蛋白质下拉分析表明DSCR1L2（RCAN3; 605860）和 DSCR1L2 同工型 DSCR1L2-E2E5 通过 N 端结构域结合 TNNI3。

▼ 生化特征

晶体结构

Takeda等人（2003）提出了钙饱和形式的人心肌肌钙蛋白核心域（相对分子质量46,000和52,000）的晶体结构。对四分子结构的分析表明，核心结构域进一步分为结构不同的子结构域，这些子结构域通过柔性接头连接，使整个分子具有高度的灵活性。TnT 和 TnI 之间形成的 α 螺旋卷曲螺旋集成在约 80 埃长的刚性且不对称的结构中，即 IT 臂，它桥接假定的原肌球蛋白（参见 191010）锚定区域。肌钙蛋白三元复合物的结构意味着钙与 TnC 调节位点的结合从肌动蛋白上去除了 TnI 的羧基末端部分，从而改变了肌钙蛋白和原肌球蛋白在肌动蛋白丝上的移动性和/或灵活性。

▼ 分子遗传学

Chien（2003）回顾了与人类心肌病相关的分子缺陷。

Huang和Du（2004）综述了TNNI3在心功能中的作用、TNNI3缺乏导致的舒张功能障碍以及限制性心肌病中的TNNI3突变。

肥厚型心肌病7

Kimura等（1997）分析了184例无血缘关系的肥厚型心肌病（CMH7；CMH7；CMH7）患者的TNNI3基因。613690）并分别在6个先证者中鉴定出6个杂合突变（参见例如191044.0001和191044.0002）。尽管根尖部HCM与CMH4（115197）特别相关，但Kimura等人（1997）发现36名根尖部HCM患者中有3人（8.3%）存在TNNI3基因突变。此外，TNNI3基因G203S突变（191044.0014）的3名个体均表现出Wolff-Parkinson-White心室预激（WPW；194200）；Kimura et al.（1997）指出，虽然“CMH with WPW”的位点已被对应到染色体7q3（CMH6；600858），他们的研究结果表明超过 1 种形式的 CMH 与 WPW 综合征相关。

限制性心肌病1

Mogensen et al.（2003）研究了肥厚型心肌病和限制型心肌病（RCM1；RCM1；115210）。对已识别的 CMH 基因进行连锁分析，确定 TNNI3 为可能的疾病基因。通过直接测序对TNNI3进行突变分析，发现asp190-gly取代（D190G；191044.0005），被错误地报道为asp190-his的替代，与家族中的疾病分离（最大2分lod评分= 4.8）。对另外 9 名无关的特发性 RCM 患者进行了 TNNI3 分析，其中 6 名患者携带 TNNI3 突变（例如 191044.0006-191044.0008）。

扩张型心肌病2A

Murphy等人（2004）采用候选基因方法分析了235例连续扩张型心肌病（CMD；CMD；CMD）患者的TNNI3基因。参见CMD2A, 611880）并鉴定出错义突变的纯合性（A2V; 191044.0009），一名 28 岁接受心脏移植的男性。他受影响的妹妹也是该突变的纯合子。未受影响的父母和未受影响的姐妹是杂合子。A2V 突变体 cTnI 的功能研究显示肌钙蛋白相互作用受损。

扩张型心肌病 1FF

Carballo et al.（2009）分析了96名扩张型心肌病先证者的TNNI3基因，其中6个更常见的CMD基因突变筛查结果为阴性，并鉴定了2名先证者TNNI3基因各自错义突变（191044.0012-191044.0013）的杂合性患有严重的早发性CMD（CMD1FF；613286）。功能分析表明，与野生型相比，用任一突变体重建的肌钙蛋白具有较低的最大ATP酶速率和较低的Ca（2+）敏感性。此外，突变细丝的Ca（2+）亲和力比正常细丝低。

▼ 基因型/表型相关性

Gomes 等人（2005）利用肌动球蛋白 ATP 酶测定表明，野生型人 cTnI 以浓度依赖性方式抑制 ATP 酶活性。然而，cTnI 具有与限制性心肌病相关的 5 种突变（RCM1；RCM1；115210）, leu144 转 gln（L144Q; 191044.0011），ala171至thr（A171T；191044.0010），arg192改为他的（R192H; 191044.0006），lys178 转 glu（K178E；191044.0007），以及arg145至trp（R145W；191044.0008），在没有Ca（2+）的情况下抑制ATP酶活性的能力降低。在Ca（2+）不存在的情况下，在肌动球蛋白ATP酶测定中混合野生型和突变型cTnI发现，L144Q、A171T和R192H比野生型cTnI占优势，而K178E与野生型cTnI相当，而R145W弱于野生型cTnI。L144Q、R145W和K178E突变体在Ca（2+）缺失的情况下不能完全松弛猪皮纤维的收缩。L144Q和R145W这2个突变体对ATP酶活性的抑制能力最强，在基础Ca(2+)水平下抑制猪纤维力量发展的能力也最差。与野生型cTnI相比，所有5个突变体均表现出力量发展的Ca（2+）敏感性增加。与最差临床表型相关的2个突变体K178E和R192H显示Ca（2+）敏感性大幅增加。Gomes等（2005）得出结论，与限制性心肌病相关的cTnI突变导致力量发展的Ca（2+）敏感性增加，并且还影响基础和最大力量以及基础和最大肌动球蛋白ATP酶活性。

▼ 等位基因变异体（16个选例）：

.0001 心肌病，家族性肥厚型，7

TNNI3、ARG145GLY

在一个患有肥厚型心肌病-7（CMH7；CMH7；Kimura et al.（1997）在TNNI3基因中发现了CGG到GGG的核苷酸变化，导致保守残基上的arg145到gly（R145G）的取代（见613690）。

Lang等人（2002）表明R145G突变会损害力量的发展和放松。这些内在的收缩变化可能会导致体内舒张功能障碍。肥大可能作为一种补偿机制出现。

Wen等（2008）发现，与转基因小鼠相比，表达人cTnI的R145G突变小鼠（Tg-R145G小鼠）的去皮乳头纤维的最大Ca（2+）激活力显着降低，而最大ATP酶活性没有变化表达野生型人cTnI（Tg-WT小鼠）。与Tg-WT纤维相比，Tg-R145G纤维在ATP酶和力量发展方面表现出更高的Ca（2+）敏感性。能源成本计算表明，与 Tg-WT 光纤相比，Tg-R145G 光纤的能耗更高。使用肌球蛋白 ATP 酶抑制剂表明，R145G 损害了心肌肌钙蛋白复合物在蛋白酶肽 g 条件下完全抑制跨桥附着的能力。此外，与Tg-WT乳头肌相比，电刺激在完整的Tg-R145G乳头肌中引起了长时间的力和细胞内Ca（2+）浓度瞬变。Wen et al.（2008）的结论是，R145G突变引起的肥厚型心肌病很可能是由于跨桥形成的能量消耗较高、纤维松弛速度减慢以及心肌纤维在心肌细胞中无法完全松弛所激活的代偿性变化引起的。缺乏Ca（2+）。

.0002 心肌病，家族性肥厚型，7

TNNI3、LYS206GLN

一名日本男性散发性肥厚型心肌病（CMH7；Kimura et al.（1997）在TNNI3基因的第8号外显子中发现了AC颠换的杂合性，导致高度保守的残基发生lys206-to-gln（K206Q）取代（613690）。在未受影响的父母中没有发现这种突变。

.0003 家族性肥厚型心肌病，7，修饰符

TNNI3、PRO82SER

Niimura et al.（2002）报道了一位患有迟发性肥厚型心肌病（CMH7；他们在其中发现了 TNNI3 基因的错义突变（613690）。该患者没有肥厚型心肌病家族史。该突变是外显子 5 中的 C 到 T 转变，在氨基酸位置 82（P82S）处用丝氨酸取代了脯氨酸。Proline-82 在哺乳动物、鸟类和两栖动物肌钙蛋白 I 分子中高度保守。

Frazier et al.（2008）在一名患有严重肥厚性心肌病、有 CMH 家族史和心源性猝死的 32 岁非洲裔美国女性中，发现了 TNNI3 基因中的杂合 P82S 突变和 MYH7 基因中的杂合错义突变。（160760.0043）。她受影响的 8 岁女儿仅携带杂合 MYH7 突变，而她尚未受影响的 13 岁儿子仅携带 TNNI3 P82S 突变。Frazier et al.（2008）提出，他们在 3% 的健康非洲裔美国人中发现的 P82S 变异是严重受影响个体中的一种疾病缓解突变，并且该变异携带者可能面临晚发性病的风险增加心脏肥大。

.0004 心肌病，家族性肥厚型，7

TNNI3、ASP196ASN

Niimura et al.（2002）报道了一位患有迟发性肥厚型心肌病（CMH7；613690），其中发现TNNI3错义突变。该患者没有肥厚型心肌病家族史。该突变是第 8 号外显子中的 G 到 A 的转变，在氨基酸位置 196（D196R）处用天冬酰胺取代了天冬氨酸。Aspartic Acid-196 在哺乳动物、鸟类和两栖动物肌钙蛋白 I 分子中高度保守。

.0005 心肌病，家族性肥厚型，7

家族性限制性心肌病，1，包含

TNNI3、ASP190GLY

家族中同时患有肥厚型心肌病-7（CMH7；613690）和限制性心肌病-1（RCM1；115210），Mogensen et al.（2003）在TNNI3基因的外显子8中鉴定出87A-G核苷酸转换，导致asp190到gly的取代（D190G），与疾病分离（最大2点lod评分） = 4.8）。（Mogensen et al.（2003）最初将该突变称为asp190，后来他们在勘误表中进行了更正。）在来自白种人对照个体的200个染色体中未发现该突变。该家族中有大量过早猝死的人，表明 R190G 替代与不良表型相关。Asp190 存在于保守的 C 末端区域，是肌钙蛋白 I 正常抑制功能所必需的（Perry, 1999）。

.0006 心肌病，家族限制性，1

TNNI3、ARG192HIS

患有限制性心肌病的个体（RCM1；115210），Mogensen et al.（2003）在TNNI3基因的外显子8中发现了一个de novo 93G-A转变，导致arg192-to-his（R92H）取代。（Mogensen et al.（2003）最初参考Arg192 存在于保守的 C 末端区域，这是肌钙蛋白正常抑制功能所必需的（Perry，1999）。

.0007 心肌病，家族限制性，1

TNNI3、LYS178GLU

在患有特发性限制性心肌病（RCM1;115210）的年轻个体中，Mogensen等人（2003）在TNNI3基因的外显子7中发现了从头886A-G转变，导致lys178-to-glu（K178E）取代。氨基酸 173-181 与肌动蛋白结合并增强肌钙蛋白 I 的抑制作用（Perry, 1999）。

.0008 心肌病，家族限制性，1

TNNI3、ARG145TRP

2名不相关的个体具有限制性心肌病的典型特征（RCM1；Mogensen et al.（2003）在 50 多岁的时候被诊断出 115210），在 TNNI3 基因中发现了一个 799C-T 转变，导致 arg145 到 trp（R145W）的取代。抑制人心肌肌钙蛋白I肌动球蛋白ATP酶活性所需的序列由21个氨基酸残基（137-148）组成（Perry, 1999）。对染色体 19 上 TNNI3 基因座的单倍型分析并未表明存在共同创始人效应。

.0009 扩张型心肌病，2A（1 个家族）

TNNI3、A2V

患有扩张型心肌病家庭的兄妹（CMD2A；611880），Murphy et al.（2004）鉴定了TNNI3基因外显子1中4C-T转变的纯合性，导致ala2-to val（A2V）取代。未受影响的父母和未受影响的姐妹是该突变的杂合子。父母不知道有任何家族关系，但对 TNNI3 基因座周围微卫星标记的分析表明，他们具有相同的突变等位基因单倍型，表明远亲关系。功能研究表明突变型 TNNI3 和野生型 TNNT2 蛋白相互作用显着受损。

Carballo等人（2009）指出，在分析A2V突变对ATP酶调节的影响时，肌钙蛋白功能没有显着改变。

.0010 心肌病，家族限制性，1

TNNI3、LEU144GLN

患有限制性心肌病的女性（RCM1；115210），Mogensen et al.（2003）在TNNI3基因外显子7的797位核苷酸处发现了T-A颠换，导致leu144-to-gln（L144Q）取代。患者17岁时出现心力衰竭症状，31岁时因心力衰竭死亡，等待心脏移植。她的几名家人突然死亡，但无法接受调查。

.0011 心肌病，家族限制性，1

TNNI3、ALA171THR

患有限制性心肌病的男性（RCM1；115210），Mogensen et al.（2003）在TNNI3基因外显子7的第856位核苷酸处发现了G到A的转换，导致ala171到thr（A171T）的取代。该患者在五十多岁的时候被诊断出患有栓塞性中风。他是独生子，没有关于他已故父母的临床数据或 DNA。随后对他的孩子进行的突变分析没有发现更多的携带者。

.0012 心肌病，扩张，1FF

TNNI3、LYS36GLN

一位父亲和2个儿子患有扩张型心肌病（CMD1FF; 613286），Carballo et al.（2009）鉴定了TNNI3基因外显子3中106A-C颠换的杂合性，导致高度保守残基处的lys36-to-gln（K36Q）取代。肌钙蛋白对肌钙蛋白对肌动蛋白原肌球蛋白激活的肌球蛋白ATP酶的Ca（2+）调节分析表明，与野生型相比，K36Q重构的肌钙蛋白具有较低的最大ATP酶速率和降低的Ca（2+）敏感性；此外，突变细丝的Ca（2+）亲和力比正常细丝低。父亲和 1 名儿子的病情迅速进展，分别在 15 岁时和 6 岁时诊断后不久就需要进行心脏移植；对另一个突变阳性儿子的筛查显示出轻度 CMD，收缩期收缩力轻度降低。在来自种族匹配对照的 280 个染色体或患者无症状的母亲和 3 个兄弟中未发现该突变；母亲和 1 名兄弟的心电图和超声心动图证实心功能正常。单倍型分析表明，先证者遗传了其父亲的突变，其父亲在 50 岁时死于一场交通事故，没有已知的心脏病。

.0013 心肌病，扩张，1FF

TNNI3、ASN185LYS

一名男性，24 岁时被诊断出患有严重扩张型心肌病（CMD1FF；Carballo et al.（2009），要求在2个月内植入左心室辅助装置，并在13个月后进行心脏移植，Carballo等人（2009）鉴定出TNNI3基因外显子7中555C-G颠换的杂合性，导致asn185-高度保守残基处的to-lys（N185K）取代。肌钙蛋白对肌钙蛋白对肌动蛋白原肌球蛋白激活的肌球蛋白ATP酶的Ca（2+）调节分析表明，与野生型相比，N185K重构的肌钙蛋白具有较低的最大ATP酶速率和降低的Ca（2+）敏感性；此外，突变细丝的Ca（2+）亲和力比正常细丝低。在来自种族匹配对照的 280 个染色体或患者无症状的母亲和兄弟（心电图和超声心动图正常）中未发现该突变。然而，在他父亲储存的 DNA 样本中检测到了这一基因，他的父亲在 50 岁时被诊断出患有 CMD，并于 4 年后死于心脏再同步治疗相关的并发症。

.0014 心肌病，家族性肥厚型，7

TNNI3、GLY203SER

一位患有肥厚型心肌病（CMH7；Kimura et al.（1997）在TNNI3基因的外显子8中鉴定出GA转换的杂合性，导致高度保守的残基处的gly203到ser（G203S）取代。613690）。该家系的受影响个体仅出现心尖部心肌肥厚（apical CMH），并且所有3人均表现出Wolff-Parkinson-White心室预激（WPW；WPW；194200）。

.0015 心肌病，家族性肥厚型，7

TNNI3、3-BP DEL、LYS183

日本一对患有肥厚型心肌病（CMH7；613690），Kimura et al.（1997）鉴定了TNNI3基因外显子7中3-bp缺失（delAAG）的杂合性，导致密码子183（L183）处的lys残基缺失。父亲仅出现心尖部肥厚（心尖部CMH），而儿子则出现典型的CMH 心室肥厚。

.0016 心肌病，家族性肥厚型，7

TNNI3、ARG21CYS

一名先证者被发现患有根尖肥大（CMH7；613690）在出现房颤后，Arad et al.（2005）在TNNI3基因中发现了一个杂合的arg21-to-cys（R21C）突变。先证者的父亲、3名兄弟姐妹和她18岁的女儿均患有心源性猝死。对家族中其他 3 名突变携带者的临床评估显示，其中 1 名患有不对称室间隔肥大，另一名患有孤立性左心房扩大，第三名尽管心电图异常，但心脏尺寸正常。Arad等（2005）指出，他们还在另一个CMH家族中发现了R21C突变，其中4名患者出现主动脉下不对称肥大，1名心脏尺寸正常的突变携带者从心源性猝死中复苏。