雄激素不敏感，部分; PAIS

雄激素部分不敏感，无论是否患有乳腺癌

家族性不完全男性假两性畸形，1 型

部分雄激素不敏感（PAIS）是由雄激素受体基因（AR；AR）突变引起的。313700）在染色体Xq12上。

▼ 说明

雄激素不敏感的个体具有 46,XY 核型，睾丸可产生与年龄相适应的雄激素水平，但由于雄激素作用缺陷，外生殖器男性化不足。PAIS 的表型根据残留的雄激素受体功能而变化，范围从表现为女性外生殖器的严重男性化不足到男性外生殖器。典型表现包括小阴茎、严重尿道下裂、阴囊裂，伴有或不伴有隐睾（Mongan等人总结，2015）。

▼ 临床特征

Reifenstein（1946）报道了一个家族，其中 2 代 10 名男性成员中有 9 名表现出异常高的卵泡刺激激素分泌、尿道下裂、不育、男性乳房发育、睾丸小、胡须缺失、高度 65 +/- 英寸、阴茎大小正常、 17-酮类固醇排泄正常、青春期晚期和性欲正常。这种综合症似乎是由女性遗传的。在纳尔逊和海勒（Nelson and Heller，1947）的一篇文章中，赖芬斯坦进一步评论了这个叙利亚家庭。

Peters等人（1955）描述了两个同父异母的兄弟（同一母亲的儿子）和一个表兄弟（母亲的姐妹的儿子）的男性乳房发育、腹股沟睾丸和轻微性腺功能减退的特征。一名受影响的男性进行了性交和射精。

Boczkowski和Teter（1965）描述了两姐妹的孩子中睾丸不完全女性化的3例。

Wilson 等人（1974）研究了一个有 11 名受影响男性的家庭。这些患者的表型各不相同，从 2 中的微小变化（小阴茎和阴囊裂）到 1 中几乎完全的男性假两性畸形（会阴阴囊尿道下裂、输精管和阴道口缺失）。根据这个和另一个报道的家谱，他们认为Gilbert-Dreyfus等（1957）、Lubs等（1959）和Rosewater等（1965）报道的亲属中受影响的成员与Reifenstein（1946）报道的情况相同。Wilson等人（1974）选择将这种情况称为1型家族性不完全男性假两性畸形（2型为常染色体隐性遗传；264600）。通过对血液中睾酮和黄体生成素水平以及雌激素和雄激素产生率的研究，他们得出结论，潜在的缺陷在于雄激素的作用而不是雄激素的合成。Leonard et al.（1975）描述了一个家族，有 8 名受影响者，4 个同胞，3 代。

根据Wilson（1976），Morris（1953）首先描述了不完全睾丸女性化，并得出完全性（AIS；300068）并且不完整的形式从未出现在同一个家族中。不完全综合征在女性表型、双侧睾丸和 46,XY 核型方面与完整型相似，但不同之处在于出生时阴蒂增大和青春期男性化。外生殖器异常是特征性的；约一半的背部发生阴唇阴囊皱襞的融合。尽管外生殖器的男性化程度各不相同，但大多数患者都是作为女性抚养长大的。在Lubs等人（1959）描述的家族中，发现了一些精子发生过程。这种疾病对雄激素有部分反应（Winterborn et al., 1970）。

Amrhein 等人（1977）研究了 8 名患者并得出结论，“部分雄激素不敏感综合征”是一个合适的名称。对成纤维细胞结合二氢睾酮的研究显示出两种遗传变异（如完全雄激素不敏感综合征或睾丸女性化）。一名患者细胞质 DHT 结合部分缺陷；另外 4 例结合正常。Keenan et al.（1977）也发现了2个具有正常结合的男性同胞。Aiman等人（1979）提出证据表明雄激素不敏感可导致严重的少精子症或无精子症。睾酮的血浆浓度和生成率升高。培养的生殖器皮肤成纤维细胞的特异性高亲和力二氢睾酮结合能力较低，与睾丸女性化不完全或莱芬斯坦综合征的水平相同。

Griffin 和 Wilson（1980）对雄激素抵抗进行了明确的回顾。他们指出，受体缺陷可能简单地表现为男性不育。在一项关于莱芬斯坦综合征的家庭研究中，发现一些男性不育，但其他表型正常。他们与受影响更严重的亲属具有相同程度的雄激素抵抗，如血浆睾酮和黄体生成素水平所示，以及培养的皮肤成纤维细胞中相同程度的受体缺陷（Wilson等，1974）。

Aiman 和 Griffin（1981）发现，18 名表型正常的特发性无精子症男性中，有 8 名的雄激素受体 Bmax 低于每毫克蛋白质 12 fmol DHT。所有已知原因的无精症病例（克兰费尔特综合征、输精管结扎术、睾丸未降等）的 DHT Bmax 值均超过 12 fmol。血浆睾酮和血浆黄体生成素的乘积平均值在结合低于 12 fmol/mg 的患者中为 86.7，在结合高于 12 的受试者中为 195.2，但方差太大，无法单独使用该指数因怀疑诊断。Aiman 和 Griffin（1982）通过研究 28 名患有特发性无精症或少精症的表型正常的无关男性，确定了这种情况的发生频率。他们的结论是，这些病例中 40% 或更多的原因可能是雄激素抵抗，并且垂体-睾丸轴可能没有功能缺陷，如血清睾酮或 LH 浓度异常所反映的。

Boehmer et al.（2001）分析了AIS的基因型-表型关系以及多发病家族中表型变异的可能原因的发生情况。在 49 名可能患有 AIS 的指示病例中，59% 的亲属受到影响。共研究17个家庭，其中CAIS家庭7个（18例患者），PAIS家庭9个（24例），女性青春期前表型1个家庭（2例患者）。CAIS 家族中未观察到表型变异。然而，在 3 个 PAIS 家庭中有 1 个观察到表型变异，导致抚养性别不同以及重建手术需求的差异。突变R846H（313700.0040）和M771I（313700.0039）观察到家族内表型变异。功能性完全缺陷的 AR 患者尽管没有 AR 表达，但仍有一些阴毛、Tanner 分期 P2 和退化狼管衍生物。大多数但并非所有 CAIS 患者的阴道长度均具有功能。Boehmer et al.（2001）的结论是，虽然患有 CAIS 的家族不存在表型变异，但在患有部分 AIS 的家族中观察到明显的表型变异相对频繁。

▼ 分子遗传学

Klocker等（1992）在2个不相关的家族中证明Reifenstein综合征是由于AR基因突变（313700.0011）引起的。2个家庭中的5名患者表现为会阴阴囊尿道下裂和睾丸未降。青春期后，他们出现小睾丸，未触及前列腺、小阴茎、无精子症和男性乳房发育症。

Wooster等人（1992）在患有阴茎阴囊尿道下裂且分别在75岁时和55岁时患上乳腺浸润性导管癌的兄弟中发现了AR基因的突变（313700.0016）。

▼ 历史

Miller（1961）认为Lubs等人（1959）描述的“女性化阴唇睾丸”类型是男性假两性畸形的一种单独形式。然而，Wilson等人（1984）描述的经过充分研究的病例表明，Lubs综合征（Lubs等人，1959）与经典的睾丸女性化一样，是由于雄激素受体突变所致。患者是堂兄弟姐妹；他们的母亲是姐妹。

在Rosewater等人（1965）描述的家系中，男性乳房发育症伴性腺功能减退症发生在2代3个同胞中的4个男性中，通过女性相连，其模式与X染色体连锁或常染色体显性遗传一致。受影响的人均未患有尿道下裂。Wilson等人（1974）认为Rosewater等人（1965）描述的疾病是他们所谓的不完全男性假两性畸形1型的最温和的表现。另一方面，Gwinup（1974）反驳道，指出这由于黄体生成激素水平低、睾丸活检中间质细胞减少以及施用睾酮时快速男性化，使得这种解释不太可能。随访显示每月注射 200 毫克环戊丙酸睾酮可维持男性化。

在 Bowen 等人（1965）和后来 Wilson 等人（1974）研究的家族中，Ott 等人（1975）排除了与 Xg 和 3 个常染色体位点 P、K 和 MNS 的密切连锁。