色素性视网膜炎 12; RP12
伴有或不伴有视网膜色素上皮的小动脉旁保留的色素性视网膜炎
具有或不具有保留的副小动脉视网膜色素上皮的 RP
有或没有 PPRPE 的 RP
有证据表明视网膜色素变性-12（RP12）是由染色体1q31上的CRB1基因（604210）纯合或复合杂合突变引起的。
CRB1纯合或复合杂合突变还可引起更严重的视网膜营养不良，Leber先天性黑蒙（LCA8；见604210）。
有关色素性视网膜炎的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 268000。
▼ 临床特征
Heckenlively（1982）描述了 5 例可能为常染色体隐性遗传的色素性视网膜炎患者，其显示视网膜小动脉附近和下方的视网膜色素上皮相对保留，并且存在远视（RP 患者往往是近视）。注意到受影响的同胞和父母的近亲关系。
Bleeker-Wagemakers 等人（1992）报道了一个由 90 名成员组成的荷兰血缘家庭，他们来自荷兰北部的一个基因隔离人群。受影响的成员（约 40 名）患有早发性视网膜色素变性，在 3 岁之前开始出现夜盲症。大多数病例在第一个十年出现不可记录的视网膜电图（ERG）和同心视野丧失，随后在 15 岁之前出现黄斑受累和视力下降。30 岁时视力为 0.2 或更低。眼底镜检查可见色素沉积和视网膜色素上皮（RPE）萎缩。另见 Humphries 等人（1992）。
Van den Born 等人（1994）观察到 Bleeker-Wagemakers 等人（1992）报告的家系内的临床异质性。只有一些受影响的成员表现出色素性视网膜炎，并伴有特征性保留的动脉旁 RPE（PPRPE）。
Benayoun et al.（2009）研究了一个近亲家庭，该家庭的 9 个后代中有 4 个患有严重的早发性 RP。所有患者都有眼球震颤，视力从幼儿期开始就很差，直到二十岁末才恶化到有光感。所有受影响个体的暗视和明视 ERG 早在 4 岁时就完全消失了。眼底镜检查结果包括典型的骨针型色素沉积、视网膜小动脉变细和视盘苍白外观。
▼ 测绘
最初，Van Soest等（1994）联合分析了Bleeker-Wagemakers等（1992）报道的该家族的所有分支，发现位于1q31-q32.1的标记F13B（134580）与RP12之间存在连锁关系。 （正如这种形式的疾病的象征）；8% 重组时最大 lod = 4.99。对家族 5 个分支之间连锁异质性的分析得出了该家族内非等位基因遗传异质性的重要证据，与观察到的临床差异相一致。在显示连锁的分支中进行多点分析，倾向于以下顺序：1cen--D1S158--（F13B，RP12）--D1S53--1qter；最大 lod = 9.17。与疾病表型相关的单一创始人等位基因的发现支持了这种定位。该研究表明，即使在一个大家庭中，明显针对单一疾病实体进行隔离，也可以成功检测和解决遗传异质性。
在van Soest等人（1994）将RP12定位到1q的荷兰大谱系中，van Soest等人（1996）针对1q上的目标区域构建了单倍型，并筛选了谱系中的关键重组体。标记D1S533和CACNL1A3（114208）之间专性RP12区域从16cM减少到5cM。后者基因和phosducin（171490）都被排除在候选基因之外。
Benayoun等人（2009）在患有早发RP的近亲家庭的3名受影响成员中进行了全基因组纯合性作图，但没有发现所有3个人共有的显着纯合基因组区间。单倍型分析显示，所有 4 名受影响个体均具有与染色体 1q31.3 上的 CRB1 基因相关的 2 种不同单倍型的相同组合，这种组合在其任何未受影响的同胞中均未发现。3 个 CRB1 连锁标记（D1S2757、D1S2840 和 D1S413）各自获得的最大 2 点 lod 得分为 2.9（theta = 0.0）。
可能的异质性
Leutelt et al.（1995）研究了巴基斯坦血统隔离RP，其中有多次近亲结婚。连锁研究表明，疾病位点与 1q 上的 6 个基因（包括 F13B）之间存在密切连锁。然而，对单个核心家族的分析显示，3 个分支中连锁非常紧密，没有重组，并且在整个第四个分支中存在多个重组和负 lod 分数。结果被解释为表明两种不同的突变在亲缘中分离。与连锁异质性平行，在谱系的“连锁”和“非连锁”部分之间观察到明显的表型差异。相连分支中的患者显示 RP 具有保留的动脉旁视网膜色素上皮。另一方面，分支 4 中的患者表现出相当经典的 RP 类型并伴有高度近视。
Bessant et al.（2000）报告了14个常染色体隐性遗传色素性视网膜炎大家族的连锁分析。14 个家族中的 3 个显示出与 1q31-q32.1 基因座连锁的证据。其中两个家族（18RP 和 RP112）是巴基斯坦裔，1 个（RP23/91）是西班牙裔。Bessant等（2000）对这些家族和Leutelt等（1995）研究的巴基斯坦家族进行了RGS16（602514）基因突变的筛查。未发现该基因的编码序列发生突变。然而，Leutelt et al.（1995）报道，在所有受影响的家族成员中都发现了纯合状态的内含子3多态性。在对照的纯合状态下未发现这种多态性。Bessant et al.（2000）的结论是，虽然RGS16基因不太可能是某些RP12表型病例的原因，但不能排除它。
▼ 分子遗传学
Den Hollander等（1999）克隆了一个与果蝇“crumbs”（CRB）同源的蛋白，命名为CRB1（crumbshomolog-1；604210）。在 10 名不相关的 RP12 患者中，他们在 CRB1 基因中发现了一个破坏开放解读码组（604210.0001）的纯合 AluY 插入、5 个纯合错义突变和 4 个复合杂合突变（参见例如 604210.0002-604210.0005）。与果蝇 CRB 的相似性表明 CRB1 在细胞间相互作用中发挥作用，并可能在维持视网膜细胞极性中发挥作用。在 RP12 患者中观察到的独特 RPE 异常表明 CRB1 突变触发光感受器变性的新机制。
Den Hollander 等人（2001）在 9 名患有 RP 并伴有 Coats 样渗出性血管病（参见 300216）的 RP 患者中，有 5 名发现了 CRB1 突变（参见例如 604210.0006-604210.0009），其中 1 名患有 PPRPE。Coats 样渗出性血管病变是 RP 的一种相对罕见的并发症，可能进展为部分或全部视网膜脱离。Den Hollander 等人（2001）建议，鉴于 5 名患者中有 4 名出现一只眼睛并发症，并且并非所有患有 RP 的同胞都出现并发症，CRB1 突变应被视为 Coats 样反应的重要危险因素，尽管其发展可能需要额外的遗传或环境因素。
Benayoun et al.（2009）在患有早发性视网膜色素变性的近亲家庭成员中鉴定出CRB1基因中G1103R突变（604210.0011）和10-bp缺失（604210.0012）的复合杂合性。先前在一个诊断为莱伯先天性黑蒙（LCA8；LCA8；见604210）。
