肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 5; LGMDR5

肌营养不良症，肢带，2C 型；LGMD2C
杜氏肌营养不良症
杜氏样肌营养不良症，常染色体隐性遗传，1 型；DMDA1
二甲基二胺
继发性 ADHALIN 缺乏症
肌聚糖，γ，缺乏
严重儿童常染色体隐性肌营养不良症，北非型；SCARMD
马格里布肌病

常染色体隐性肢带型肌营养不良症 5（LGMDR5）是由 γ-肌聚糖基因（SGCG）纯合突变引起；608896）位于染色体 13q12 上。

关于常染色体隐性LGMD遗传异质性的讨论，请参见LGMDR1（253600）。

▼ 命名法

在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018）对 LGMD 的形式进行了审查、重新分类和/或重命名。提议的命名公式为“LGMD，遗传（R或D），发现顺序（编号），受影响的蛋白质。”根据这个公式，LGMD2C被更名为LGMDR5。

▼ 临床特征

类似于X染色体连锁的肌营养不良症的常染色体隐性遗传杜氏肌营养不良症（DMD；Kloepfer 和 Talley（1958）、Dubowitz（1960）、Skyring 和 McKusick（1961）等人报道了（310200）。临床病程的特点是 5 岁之前发病，12 岁时只能坐轮椅，通常在 20 岁之前死亡。存在假性肥大。Skyring和McKusick（1961）提出X染色体连锁形式中存在的心脏受累的迹象可能在常染色体品种中缺乏。

McKusick（1971）有机会重新研究了 Kloepfer 和 Talley（1958）报道的 2 个受影响的同胞。当时，30岁的姐姐有慢性充血性心力衰竭心脏受累的证据，27岁的弟弟心电图显示心律失常伴冠状窦性心律。姐姐有 2 个孩子，一个 6 ，一个 4 岁。

Ben Hamida 等人（1983）报道了 93 名患有常染色体隐性遗传、严重、进行性肌营养不良症的儿童，这种疾病在突尼斯非常常见。在这 93 起病例中，75 起来自 17 个有男女受影响的家庭，另外 18 起来自 11 个只有女孩受影响的家庭。这 28 个亲属中，有 45 对有肌病儿童的父母。超过四分之三的父母是近亲结婚的，而一般人群的近亲结婚率为 16% 至 23%。无法行走发生在10岁至20岁之间。疾病早期血清肌酸激酶明显升高。肌肉萎缩主要影响肢带和躯干肌肉；通常存在小腿肌肉肥大。

Somer 等人（1985）报告了一个由近亲父母组成的 12 名同胞家庭中，有 2 名姐妹患有严重肌营养不良症。肌肉无力分别从 7 岁和 6 岁时开始。症状进展迅速，患者分别在 12 岁和 11 岁时只能坐在轮椅上。他们都有轻微的面部无力和小腿假性肥大，但都没有心肌病或智力障碍。血清肌酸激酶水平超过正常上限 70 至 85 倍。两个女孩的核型均正常，临床表现与 X 染色体连锁形式无法区分。

Merlini 等人（2000）报道了西欧罗姆吉普赛人中 LGMD2C 的临床同质性。所有人都有一个共同的创始人突变（608896.0002）。平均发病年龄为 5.3 岁。一半的患者在 12 岁时就失去了行走能力；13% 16 岁后仍能行走。小腿肥大、翼状肩胛、巨舌症和腰椎前凸很常见。腰带、躯干和四肢近端肌肉受累较早且较严重。未观察到心肌病。

Calvo等人（2000）在一项针对10名患有LGMD2C的吉普赛患者的研究中发现了亚临床心脏受累的证据。心电图和超声心动图评估显示轻度右心室功能障碍。

▼ 其他特点

杜兴氏肌营养不良症是由 X 染色体上的肌营养不良蛋白基因（300377）突变引起的。肌营养不良蛋白与肌膜糖蛋白的大型寡聚复合物（肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物）相关，该复合物跨越肌膜，在肌膜下细胞骨架和细胞外基质成分层粘连蛋白（层粘连蛋白）之间提供联系（150320）。在 DMD 中，肌营养不良蛋白的缺失导致所有肌营养不良蛋白相关蛋白的大量减少（Matsumura 等，1992）。Ben Jelloun-Dellagi 等人（1990）证明，突尼斯型常染色体隐性肌营养不良症中肌营养不良蛋白是正常的。

Vainzof等（1991）描述了一名近亲结婚的7.5岁男孩，具有DMD的典型症状和临床表现，包括小腿肥大、Gowers征和脊柱前凸。抗肌营养不良蛋白免疫染色正常且抗肌营养不良蛋白探针没有 DNA 缺失，排除了 X染色体连锁 DMD 的诊断。在蛋白质印迹分析中，通过同时使用 2 种抗体（一种针对 C 末端区域，另一种针对 N 末端区域）证实了正常肌营养不良蛋白的存在。

Matsumura 等人（1992）在 SCARMD 患者中证明了肌营养不良蛋白相关糖蛋白（DAG2 或 DAG50）的 50-kD 子单元缺陷，也称为 Adhalin 或 α-肌聚糖（SGCA；600119）。作者得出结论，adhalin 的丧失是 DMD 和 SCARMD 病理过程的共同点。El Kerch 等人（1994）发现 SCARMD 患者的肌肉活检中缺乏 DAG50。在多种其他神经肌肉疾病中没有发现这种蛋白质的异常。Higuchi 等人（1994）指出，1 名希腊人、1 名意大利人、3 名法国人（Fardeau 等人，1993）和 5 名巴西人（Passos-Bueno 等人，1993）患有严重重症肌无力的患者中已证实存在 α-肌聚糖缺乏症。肌营养不良症。他们首次报告了 2 名患有 Adhalin 缺乏症的日本患者。此外，他们发现肌纤维周围的基底层中层粘连蛋白表达异常，这表明这些患者肌纤维坏死的分子发病机制中肌膜-细胞外基质相互作用受到干扰。Piccolo et al.（1995）指出，有两种adhalin缺乏性肌病：一种是adhalin原发性缺陷（LGMDR3；一种是adhalin原发性缺陷）。608099）由 SGCA 基因突变引起，而 SCARMD 等则因另一个基因突变而继发了 adhalin 的缺失。

Jung等人（1996）生产了针对γ-肌聚糖肽的特异性抗体，并用它们来检查该蛋白在SCARMD患者骨骼肌中的表达。这些患者骨骼肌的免疫荧光和蛋白质印迹显示完全不存在 γ-肌聚糖。α-和β-肌聚糖也大大减少，而肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的其他成分则被保留。此外，他们还发现，在正常肌肉中，α-、β-和γ-肌聚糖构成了紧密相连的肌膜复合物，SDS 处理无法破坏该复合物。

▼ 遗传

Hazama等人（1979）报道了3名年轻女孩患有进行性肌营养不良症的常染色体隐性遗传。

Goonewardena 等人（1988）使用 DNA 探针排除了 2 个患有肌营养不良的兄弟的 X 染色体的连锁。作者认为该疾病为常染色体隐性遗传。

▼ 测绘

Ben Othmane等人（1992）对突尼斯的3个近亲家系进行的连锁研究表明，DMD样疾病位点位于染色体13p上；13q12 内的 2 个标记在 theta = 0.03 处显示的 lod 分数分别为 9.15 和 8.4。在受影响的阿尔及利亚家庭中，Azibi 等人（1993）证实突变基因位于近端 13q。他们确定了 57 名阿尔及利亚患者患有这种疾病，他们将其称为“严重儿童常染色体隐性肌营养不良症”（SCARMD）。患者来自34个家庭，其中29个家庭成员人数超过1人。

El Kerch 等人（1994）在来自摩洛哥、突尼斯和阿尔及利亚这三个患有该疾病的马格里布国家的受影响患者中发现了 13q 的连锁同质性。Ben Othmane等（1995）发现6个突尼斯家系和1个埃及家系DMD样肌营养不良症与染色体13q的着丝粒周围区域存在连锁（D13S115的最大lod得分为9.15）。作者表示，埃及家族是第一个与 13q 基因座相关的非北非家族。

排除映射

Francke et al.（1989）描述了两个家庭，其中一对兄弟姐妹患有早发进行性肌营养不良症。肌营养不良蛋白基因似乎不涉及这两个家族。在 1 个家庭中，发现受影响的男性与其未受影响的兄弟共享完整的肌营养不良蛋白 RFLP 单倍型，而他受影响的妹妹继承了另一个母体单倍型。在第二个家庭中，在受影响的男性中没有检测到 DMD 基因缺失，该男性与未受影响的姐妹共享完整的 Xp21 单倍型，而受影响的姐妹继承了重组 Xp21 区域。X 失活研究显示受影响女孩的白细胞随机失活。在受影响男性的肌肉活检中，肌营养不良蛋白以正常的量和大小存在。

Azibi等人（1991）排除了19个常染色体隐性遗传DMD样肌营养不良症阿尔及利亚家系中包含抗肌营养不良蛋白相关蛋白（128240）的6q22-q23区域的连锁。

Passos-Bueno等人（1993）在一项针对4个患有严重儿童常染色体隐性杜氏肌营养不良症的巴西家庭的研究中，排除了15q上与LGMD2A（LGMDR1）相关的标记的连锁；253600），一种较温和的常染色体隐性遗传 LGMD，发病较晚。

▼ 分子遗传学

Ben Othmane 等（1992）报道的突尼斯 SCARMD 家族的 2 名受影响同胞中，Noguchi 等（1995）发现了 SGCG 基因的纯合突变（608896.0001）。作者指出，该突变不仅影响 γ-肌聚糖，而且破坏了整个肌聚糖复合物的完整性。

McNally等人（1996）在来自美国和意大利的50名肌营养不良症患者中的4名中鉴定出了SGCG基因的4个纯合突变（例如，608896.0003；608896.0004；608896.0006）。他们预测所有 4 个突变都会导致蛋白质阅读框的破坏。在 4 名患者中的 2 名中发现了破坏 γ-肌聚糖远端 C 末端的微缺失。这些远端 C 末端缺失导致 γ- 和 β-肌聚糖完全缺失。McNally等人（1996）得出结论，该区域对于肌聚糖复合物的稳定性很重要。4 名患者的 α-肌聚糖免疫染色部分缺陷。作者建议，在最初评估肌营养不良症患者时也应使用 γ-肌聚糖抗体。

Piccolo等人（1996）在来自7个LGMD2C吉普赛大家庭的18名LGMD2C患者中鉴定出SGCG基因突变（608896.0002）的纯合性，这些患者世代居住在法国、意大利和西班牙。纯合子和杂合子亲属中所有受影响的染色体都携带相同的基因内标记D13S232等位基因（“等位基因5”）。Piccolo et al.（1996）也描述了一个共同的祖先单倍型。

Leal和Da-Silva（1999）报道了一个5代巴西LGMD2C家族的临床和分子分析。临床严重程度因性别而异，男性出现症状的时间和坐轮椅的年龄明显更早。突变分析证实受影响个体的SGCG基因发生突变（608896.0001）。

Trabelsi et al.（2008）在 69 名临床诊断为常染色体隐性遗传性 LGMD 的患者中，发现了 46 名（67%）的肌聚糖基因双等位基因突变。26例（56.5%）患者存在SGCA突变，8例（17.3%）患者存在SGCB（600900）突变，12例（26%）患者存在SGCG突变。鉴定出的 10 个 SGCG 突变中有 5 个是新的。

▼ 基因型/表型相关性

Alonso-Perez 等人（2020）回顾了来自 13 个欧洲国家的 396 名肌聚糖病患者的基因型-表型相关性，其中 159 名患者确诊为 LGMDR3，73 例确诊为 LGMDR4，157 例确诊为 LGMDR5，7 例确诊为 LGMDR6。LGMDR3 患者发病较晚，进展较慢。LGMDR4 中心脏受累最常见。LGMDR3、LGMDR4和LGMDR5患者在10岁之前出现症状和残余蛋白表达低于30%被确定为18岁之前失去行走能力的孤立危险因素。LGMDR5最常见的突变是c.525delT（608896.0001）或c.848G-A。

▼ 群体遗传学

Zatz等人（1989）研究了470个无法证实肌营养不良症X染色体连锁遗传的家系：20个家系至少有1名患病女孩具有Duchenne样表型，450个家系仅患病男孩。根据至少有 1 名患病女孩的家庭数量以及这些家系中每个兄弟姐妹的患者数量，患有常染色体隐性遗传性 DMD 的家庭比例估计为 6.8%。据估计，2.5% 至 4% 的孤立男性 DMD 病例可能患有常染色体隐性遗传。

Vainzof等（1991）通过对50名DMD男性肌营养不良蛋白的分析，估计在X染色体连锁遗传无法明确的男性DMD患者中，常染色体隐性遗传性肌营养不良症的发生率可能为8%~12%。。

Stec等人（1995）总共检查了415个家庭，其中至少有1名活着的男性患者，其临床特征提示杜氏肌营养不良症。基于正式遗传学、单倍型分析和抗肌营养不良蛋白测定，他们估计八分之一（11.8%）散发性男性患者患有常染色体而非X染色体突变，最常见的是LGMD2C或LGMD2D（LGMDR3；608099）。

Hayashi 等人（1995）在 2.5 年间对 243 名日本肌营养不良症患者的肌肉活检进行了免疫细胞化学调查。他们发现了 5 名不相关的日本患者，他们患有 Adhalin 缺乏症，表现为肌膜极其微弱但呈阳性染色，类似于北非流行的 13q 连锁先天性肌营养不良症中所描述的情况。根据这些数据，他们预测日本这种缺陷的基因频率在0.1%到0.2%之间，日本人群中这种缺陷的患病率约为1 x 10（-6）。Hayashi等人（1995）在他们的系列研究中发现，这种缺陷仅占DMD/BMD患者的4%。

Piccolo等人（1996）将C283Y SGCG突变（608896.0002）确定为欧洲吉卜赛人的始祖突变，他们被认为起源于公元1100年左右到达欧洲的印度北部人群，由于几乎完全的同族通婚，他们形成了一个基因隔离的群落。通过单倍型分析，Piccolo 等人（1996）估计 C283Y 突变至少有 1,200 年的历史，早于吉普赛人离开印度北部的迁徙。

Navarro 和 Teijeira（2003）对吉卜赛人的神经肌肉疾病进行了详细的回顾。

▼ 历史

Azibi（1991）将这种疾病称为马格里布常染色体隐性肌病。马格里布在阿拉伯语中意为“西”，代表北非地区，特别是摩洛哥、阿尔及利亚、突尼斯和利比亚的沿海平原。它在古代被称为小非洲，曾一度包括摩尔人的西班牙。

▼ 动物模型

缺乏γ-肌聚糖的小鼠会出现类似于人类肌营养不良症的进行性肌营养不良症。如果没有γ-肌聚糖，β-和δ-肌聚糖（601411）在肌膜上不稳定，α-肌聚糖严重减少。肌营养不良蛋白、肌营养不良聚糖和层粘连蛋白-α-2（156225）（肌动蛋白细胞骨架与细胞外基质之间的机械连接）的表达和定位似乎不受肌聚糖损失的影响。Hack等人（1999）评估了这种机械连接的功能完整性，发现缺乏γ-肌聚糖的孤立肌肉对偏心肌肉收缩引起的机械应变表现出正常的抵抗力。肌聚糖缺乏的肌肉也表现出正常的等长峰值和强直力的产生。此外，没有证据表明缺乏γ-肌聚糖的小鼠在接受长期、严格的运动方案时会出现收缩引起的损伤。这些发现表明，机械无力和收缩引起的肌肉损伤并不是肌肉退化和营养不良过程所必需的。因此，Hack et al.（1999）得出结论，一种非机械机制，可能涉及一些未知的信号传导功能，可能与肌聚糖缺乏的肌营养不良症有关。

Shelton 和 Engvall（2005）在一篇评论中指出，波士顿梗犬、可卡犬和吉娃娃品种中已报道了肌聚糖病的犬类模型。尽管肌聚糖基因的特定突变尚未被表征，但所有 3 个模型均显示肌肉组织中不存在 γ-肌聚糖。