GDP-甘露糖焦磷酸酶B；GMPPB
GDP-甘露糖焦磷酸化酶，β 子单元
GMPP-β
HGNC 批准的基因符号：GMPPB
细胞遗传学定位：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:49,719,916-49,723,951（来自 NCBI）
▼ 说明
GMPPB基因编码必需酶GDP-甘露糖焦磷酸化酶（EC 2.7.7.13）的β子单元，该酶催化1-磷酸甘露糖和GTP转化为无机二磷酸和GDP-甘露糖，GDP-甘露糖是甘露糖的主要甘露糖基供体含聚合物（Ning 和 Elbein，2000）。GDP-甘露糖是 4 种糖基化途径所必需的，包括膜和分泌糖蛋白的 O-甘露糖基化，例如 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）（Carss 等人总结，2013）。
▼ 克隆与表达
通过在数据库中搜索与猪 Gmpp-β 相似的序列，Ning 和 Elbein（2000）鉴定出了人类 GMPPB 以及几种低等物种（包括线虫、酵母和植物）中的 GMPPB 直向同源物。这种由 360 个氨基酸组成的人类蛋白与猪 Gmpp-β 具有 96% 的同一性。
GMPPB蛋白包含2个主要功能域：核苷酸转移酶结构域和细菌转移酶六肽结构域。Carss等人（2013）确定GMPPB基因在人体组织中转录为2种亚型。较长的异构体（GenBank NM_021971.1）在所有测试的胎儿和成人组织中强烈表达，包括大脑和骨骼肌，而较短的异构体（GenBank NM_013334.2）在测试的组织中弱表达。两种亚型的表达似乎没有发育差异。
Nagase等人（2001）通过对从大小分级的成人大脑cDNA文库中获得的克隆进行测序，获得了一个克隆，他们将其命名为KIAA1851，其中包含2个相距2.4 kb的编码区。他们将上游编码区鉴定为 GMPPB 的编码区，并提出 KIAA1851 可能代表 GMPPB 基因的通读转录本。Hartz（2014）确定KIAA1851序列（GenBank AB058754）除了GMPPB序列外还包含AMIGO3（615691）（GenBank AY237003）序列。
▼ 基因结构
GMPPB基因的一种亚型（GenBank NM_021971.1）的编码DNA序列包含10个外显子，而另一种亚型（GenBank NM_013334.2）的编码DNA序列包含8个外显子（Carss et al., 2013）。
▼ 测绘
Hartz（2013）根据GMPPB序列（GenBank AB058754）与基因组序列（GRCh37）的比对，将GMPPB基因定位到染色体3p21.31。
▼ 基因功能
Ning和Elbein（2000）发现重组猪Gmpp-β催化1-磷酸甘露糖和GTP双向转化为无机二磷酸和GDP-甘露糖。与纯化的猪肝Gmpp（α和β子单元的二聚体）相比，重组Gmpp-β作为GDP-葡萄糖焦磷酸化酶（EC 2.7.7.34）表现出低得多的活性。二价阳离子，特别是Mn（2+），增强了Gmpp-β反应，而Mg（2+）是内源二聚酶的首选辅助因子。
▼ 分子遗传学
Carss等（2013）通过对8例无血缘关系的各种形式的先天性肌营养不良症患者进行外显子组测序结合Sanger测序，鉴定出GMPPB基因（GenBank NM_02197.1）（615320.0001-615320.0008）的8个不同突变。所有突变均以纯合或复合杂合状态发生，并在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。所有受影响的个体都至少有 1 个影响高度保守的核苷酸转移酶结构域的突变。表型变化很大。受影响最严重的患者出生时肌肉无力，精神运动发育严重迟缓、视网膜功能障碍和脑桥小脑发育不全，让人联想到肌眼脑疾病，符合先天性肌营养不良-肌营养不良症伴脑部和眼部异常的 A14 型（MDDGA14；615350）。4 例患者表型稍轻，出生后最初几个月出现肌无力，智力障碍较轻，伴或不伴小脑发育不全，符合 B14 型先天性肌营养不良-肌营养不良症伴智力障碍受损（MDDGB14；615351）。最不严重的表型，肢带型肌营养不良症-肌营养不良症C14型（MDDGC14；615352），也称为 LGMDR19 和 LGMD2T，存在于 3 名无关患者中，其中 1 名患者于 4 岁时发病，智力功能正常。一些患者出现的不同特征包括小头畸形、癫痫发作、白内障和心脏功能障碍。所有患者的肌肉活检均显示营养不良特征，患者细胞的免疫组织化学和流式细胞术分析显示 α-肌营养不良聚糖的糖基化降低。受影响个体的成纤维细胞中野生型 GMPPB 的过度表达部分恢复了 DAG1 的糖基化。虽然野生型 GMPPB 定位于细胞质，但已鉴定的 5 个错义突变导致细胞质中或膜突起附近形成聚集体。敲除斑马鱼中 GMPPB 直向同源物会导致结构性肌肉缺陷，包括运动能力下降、眼睛异常和 DAG1 糖基化减少。没有患者有血清转铁蛋白糖型异常的证据。
Belaya等人（2015）在来自5个不相关家族的7名具有先天性肌无力综合征特征的MDDGC14患者中鉴定出GMPPB基因纯合或复合杂合突变（参见例如615320.0007；615320.0009-615320.0011）。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的；通过对一组诊断为先天性肌无力综合征的患者进行 GMPPB 基因筛查，发现了后续患者的突变。具有 GMPPB 突变的患者在重复神经刺激时表现出复合肌肉动作电位的降低，以及肌肉活检中的肌病表现和血清生成激酶的增加。研究结果表明 GMPPB 突变可导致广泛的临床特征，包括神经肌肉传递缺陷。
▼ 动物模型
Carss et al.（2013）发现斑马鱼gmppb在整个发育过程中都有表达。斑马鱼中 gmppb 的吗啡啉敲低会导致胚胎变小，并出现多种异常，包括尾巴弯曲、色素沉着不足、小眼症、脑积水和运动能力降低。突变斑马鱼的肌纤维稀疏且杂乱，肌隔膜受损或发育不完全。还有肌膜损伤的证据。免疫染色显示 DAG1 糖基化缺陷与基底膜结构异常相关。这些发现让人想起在具有 GMPPB 突变的人类中发现的肌营养不良表型。
▼ 等位基因变异体（11个选例）：
.0001 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，14
肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，14，包括
GMPPB、ASP334ASN
患有先天性肌营养不良-肌营养不良症伴脑部和眼部异常 A14 型（MDDGA14；Carss et al.（2013）鉴定了 GMPPB 基因中的复合杂合突变：c.1000G-A 转变导致 C 端高度保守的残基被 asp334 替换为 asn（D334N），并且c.220C-T转变导致arg74-to-ter（R74X；615320.0002）替代。这些突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。将 D334N 突变转染到成肌细胞中导致该蛋白质形成细胞质聚集体。R74X 突变发生在核苷酸转移酶结构域中，预计会导致蛋白质严重截短和无义介导的 mRNA。脑部 MRI 显示该患者精神运动发育严重迟缓、感音神经性听力损失、视网膜功能障碍以及桥脑和小脑发育不全。对患者骨骼肌和成纤维细胞的研究表明，α-肌营养不良聚糖（DAG1；128239），通过转染野生型GMPPB部分恢复。一名无关患者（P2），表型稍轻，肢带型肌营养不良-肌营养不良症 C14 型（MDDGC14；615352）患有智力障碍，被发现是D334N复合杂合子，并且c.64C-T转变导致pro22到ser（P22S; 615320.0003）在核苷酸基转移酶结构域中高度保守的残基处进行取代。将 P22S 突变转染到成肌细胞中，导致蛋白质在膜突起附近聚集到细胞质中。
.0002 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，14
GMPPB、ARG74TER
讨论在一例伴有脑部和眼部异常的先天性肌营养不良-肌营养不良症 A14 型（MDDGA14；MDDGA14；Carss 等人（2013 年），参见 615320.0001。
.0003 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，14
GMPPB、PRO22SER
讨论1例肢带型肌营养不良症-肌营养不良症C14型（MDDGC14）患者复合杂合状态下发现的GMPPB基因pro22-to-ser（P22S）突变；Carss 等人（2013 年），参见 615320.0001。
.0004 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育障碍），B 型，14
肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，14，包括
GMPPB、ARG185CYS
2例墨西哥无血缘关系患者（P3和P4）患有先天性肌营养不良-肌营养不良症伴智力障碍B14型（MDDGB14；Carss et al.（2013）在 GMPPB 基因中发现了一个纯合的 c.553C-T 转变，导致核苷酸转移酶结构域中高度保守的残基处由 arg185 取代为 cys（R185C）。通过外显子组测序在其中 1 名患者中发现了突变，并通过桑格测序在两名患者中确认了突变。其中一名患者的未受影响的母亲是该突变的杂合子。一名埃及患者（P8）的外显子组测序，该患者表型稍轻，肢带型肌营养不良症-肌营养不良症 C14 型（MDDGC14；615352）患有智力低下和心肺功能障碍，也产生了纯合的R185C突变。该患者未受影响的父母是该突变的杂合子。将 R185C 突变转染至成肌细胞后，该蛋白仍均匀分布在细胞质中，与野生型相比没有明显变化。
.0005 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育障碍），B 型，14
GMPPB、PRO32LEU
2名无血缘关系的意大利女孩（P5和P6）患有先天性肌营养不良-肌营养不良症，伴有智力发育障碍B14型（MDDGB14；615351），之前由 Messina 等人（2009）报道，Carss 等人（2013）鉴定了 GMPPB 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.95C-T 转变导致 pro32 到 leu（P32L）核苷酸转移酶结构域中高度保守残基的取代，以及导致 arg287-to-gln（R287Q；615320.0006）替代。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。P32L 尚未被报道，R287Q 很罕见，并且在数据库对照中具有小于或等于 0.001 的次要等位基因频率。将这两种突变转染到成肌细胞中导致蛋白质在细胞质内形成聚集体。
.0006 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育障碍），B 型，14
GMPPB、ARG287GLN
讨论2例B14型先天性肌营养不良-肌营养不良症（MDDGB14）患者复合杂合状态的GMPPB基因arg287-to-gln（R287Q）突变。Carss 等人（2013 年），参见 615320.0005。
.0007 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，14
GMPPB、ASP27HIS
一名 6 岁英国男孩（P7）患有 C14 型肌营养不良-肌营养不良症（MDDGC14；Carss et al.（2013）在没有智力障碍的情况下，鉴定出 GMPPB 基因中的复合杂合突变：c.79G-C 颠换，导致核苷酸中高度保守的残基处由 asp27 替换为 his（D27H）转移酶结构域，以及 c.988G-A 转换，导致 val330 到 ile（V330I; 615320.0008）C 端高度保守残基的取代。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。这两种变异都很罕见，数据库对照中的次要等位基因频率小于或等于 0.001。将 D27H 突变转染至成肌细胞中，导致该蛋白质均匀分布在细胞质中，与野生型相比没有明显的变化，而转染 V330I 则导致该蛋白质在细胞质内形成聚集体。该患者患有轻微的疾病，仅在 4 岁时出现运动不耐症。
Belaya等（2015）对先天性肌无力综合征特征的MDDGC14患者复合杂合状态的GMPPB基因D27H突变（c.79G-C，NM_021971）的讨论（2015）参见615320.0009和615320.0010。Belaya等人（2015）在Exome Variant Server数据库中发现了低频率（0.077%）的D27H突变。在转染的 HEK293 细胞中，与野生型相比，D27H 突变蛋白表达降低。
NM_021971
.0008 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，14
GMPPB、VAL330ILE
讨论一例C14型肌营养不良-肌营养不良症（MDDGC14）患者复合杂合状态下发现的GMPPB基因val330-to-ile（V330I）突变；615352），无智力障碍，Carss 等人（2013），见 615320.0007。
.0009 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，14
GMPPB、ARG287TRP
一名 48 岁女性，患有 C14 型肌营养不良-肌营养不良症（MDDGC14；Belaya et al.（2015）以先天性肌无力综合征为特征，在 GMPPB 基因中发现了复合杂合突变：c.859C-T 转换（c.859C-T, NM_021971），导致 arg287-to-trp （R287W）替代，以及D27H（615320.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两种突变在 Exome Variant Server 数据库中均以较低频率被发现（D27H 为 0.077%，R287W 为 0.008%）。在转染的HEK293细胞中，检测不到R287W蛋白表达，而与野生型相比，D27H蛋白表达降低。在转染的小鼠肌肉细胞系中，R287W突变蛋白表达显着降低，并且表达的蛋白呈现点状定位模式，表明蛋白聚集异常。
.0010 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，14
GMPPB、VAL254MET
一名 28 岁女性，患有 C14 型肌营养不良症-肌营养不良症（MDDGC14；615352）以先天性肌无力综合征为特征，Belaya等（2015）在GMPPB基因中发现了复合杂合突变：c.760G-A转变（c.760G-A, NM_021971），导致val254-to-met （V254M）保守残基和D27H（615320.0007）处的取代。这些突变随着家族中的疾病而分离。在转染的HEK293细胞中，检测不到V254M蛋白表达，而与野生型相比，D27H蛋白表达降低。在转染的小鼠肌肉细胞系中，V254M突变蛋白表达显着降低，并且表达的蛋白呈现点状定位模式，表明蛋白聚集异常。
.0011 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，14
GMPPB、PRO103LEU
3名成年同胞，由伊朗近亲父母所生，患有C14型肌营养不良-肌营养不良症（MDDGC14；Belaya et al.（2015）在 GMPPB 基因中发现了一个纯合的 c.308C-T 转换（c.308C-T, NM_021971），导致 pro103 到 leu（P103L）。 ）在核苷酸转移酶结构域中的保守残基处的取代。该突变与家庭中的疾病分离。在转染的HEK293细胞中，与野生型相比，P103L蛋白表达略有下降。
