海洋干燥综合征；MSS
条目中使用数字符号（#）是因为 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS）是由染色体 5q31 上的 SIL1 基因（608005）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
Marinesco-Sjogren 综合征（MSS）是一种常染色体隐性遗传疾病，主要特征为先天性白内障、小脑性共济失调、肌病导致的进行性肌无力以及精神运动发育迟缓。其他特征包括身材矮小、高促性腺激素性性腺功能减退症和肌肉无力导致的骨骼畸形。MSS 在基因上与先天性白内障、面部畸形和神经病不同（CCFDN；604168），这是由染色体 18q23 上的 CTDP1 基因（604927）突变引起的，尽管这两种疾病有一些重叠的特征，包括先天性白内障、精神运动发育迟缓和共济失调。CCFDN 的主要显着特征是周围神经病变、面部畸形和小角膜（Lagier-Tourenne et al., 2003）。
▼ 临床特征
小脑性共济失调、先天性白内障以及躯体和智力成熟迟缓是 MSS 的主要特征。Alter 等人（1962）提出了“遗传性寡膈小脑变性”这一名称。Garland 和 Moorhouse（1953）发表了一个引人注目的谱系。Todorov（1965）在一个将近 5 岁的男孩身上发现，脑部病变几乎仅限于小脑，显示出严重的皮质萎缩。许多留下的浦肯野细胞呈空泡或双核。
Skre和Berg（1977）观察了2个家族的10名Marinesco-Sjogren综合征患者，其中9人同时患有性腺功能减退症。Wertelecki（1986）的观察也表明，高促性腺激素性性腺功能减退症是MSS基因的多效性表现。
Wertelecki（1986）在阿拉巴马州西南部的一个近交三种族（印第安人、黑人、白人）分离株中发现，性腺机能亢进性腺功能减退症是观察到的许多病例中的一个常见特征。在同一近交群体中，Superneau 等人（1987）发现进行性肌肉无力、肌张力减退和萎缩是主要症状。研究的 17 名患者中，大多数患者血清肌酸激酶（CK）水平升高，肌肉活检显示肌病改变。2 名幼儿出现明显的肌病，表明肌病是早期征兆。
Walker等（1985）提出MSS可能是一种溶酶体贮积症。他们通过电子显微镜在来自2个不同家庭和种族的4名患者中发现了许多增大的溶酶体，其中含有轮状层状或无定形包涵体。
Komiyama 等人（1989）报道，2 个家庭的 4 名成年患者中有 3 名因缓慢进展的肌肉无力而不是小脑性共济失调而变得“不能行走”。这4例患者的其他临床特征具有MSS的典型特征：婴儿期双侧白内障、智力低下、严重小脑萎缩、多种骨骼异常（鸽胸、脊柱后侧凸、扁平足）和高促性腺激素性性腺功能减退症。肌电图显示肌病模式，血清肌酸激酶轻度升高。肌肉活检显示慢性营养不良变化。Tachi 等人（1991）描述了一名受影响的 2 岁女孩的肌肉组织学变化。
Zimmer 等人（1992）描述了 6 名相关患者的骨骼肌和结膜的光镜和电子显微镜检查结果。4例患者骨骼肌最突出的特征是广泛的神经源性萎缩，并伴有明显的萎缩肌纤维群。结膜活检显示成纤维细胞中溶酶体的数量显着增加。Sasaki 等人（1996）描述了一名 11 岁男孩骨骼肌的光镜和电子显微镜发现。电子显微镜显示具有髓样体的自噬液泡以及与细胞核相关的独特致密膜结构，该结构似乎并非源自核膜。作者认为，由于其电子密度较厚，它可能源自致密肌浆网。
Farah等人（1997）在科威特贝都因血缘家庭的2个兄弟中发现了MSS。兄弟俩二十多岁。两人的外侧第三跖骨都异常短，这是该家族其他健康成员所不存在的特征。两者均表现出高促性腺激素性性腺功能减退症的特征。
Lagier-Tourenne 等人（2003）报告了 2 个土耳其和挪威血统的近亲家庭患有 MSS。土耳其家庭的姐妹和兄弟因发育迟缓、头围减小、精神运动迟缓、肌张力减退以及明显的共济失调步态和肢体共济失调而被转诊至神经儿科诊所。疾病进展的特点是分别在 4.5 岁和 6.5 岁时进行了双侧白内障手术，以及继发于严重肌张力减退和肌无力的骨骼畸形。大脑 MRI 显示孤立的明显小脑萎缩，主要影响蚓部。每个病例的肌肉活检均显示肌病改变。
Slavotinek et al.（2005）报道了一名 5 岁男性患者，患有白内障、共济失调、进行性小脑萎缩、发育迟缓、癫痫发作、张力减退和感觉运动神经病，与 MSS 的诊断一致。他还患有轻度颅面畸形，包括多毛症和一字眉、眼睛深陷、内眦赘皮、人中扁平、上腭高、拇指短、第一和第二脚趾之间的宽阔的凉缝。
Herva 等人（1987）在 2 个芬兰家庭的 4 名成员中描述了一种脑肌肉综合征，作者认为该综合征与 MSS 不同。所有患者均以婴儿肌张力低下为症状。在学龄期，共济失调、白内障和智力低下变得明显。CT扫描显示小脑萎缩。肌肉活检显示肌病改变，伴有空泡变性和明显的脂肪组织增殖。电子显微镜显示髓磷脂体和自噬液泡。这些患者后来被 Anttonen 等人（2005）报道为 MSS（Anttonen，2006）。
Anttonen等（2005）总结了典型MSS的临床特征。由浦肯野氏小脑萎缩和颗粒细胞损失引起的小脑共济失调是 MSS 的标志。肌病的特征是电镜下明显的肌肉被脂肪和结缔组织替代、纤维尺寸变化、肌纤维萎缩和坏死、有缘空泡和带有膜轮的自噬空泡。其他主要特征包括双侧白内障、高促性腺激素性性腺功能减退症和轻度至重度智力低下。骨骼异常、身材矮小、构音障碍、斜视和眼球震颤是常见的表现。
Hasekawa等人（2014）报道了一名患有MSS的14个月大的日本男孩。在没有机会性或复发性感染的情况下，他有轻度整体发育迟缓、眼球震颤、小脑萎缩以及血清 IgG 和 IgA 较低。全外显子组测序发现SIL1基因（608005.0008）存在纯合截短突变。对患者来源的类淋巴母细胞的研究显示，SIL1 表达显着降低，EIF2A（609234）磷酸化增加，表明内质网应激增加，Hasekawa 等（2014）推测这可能阻碍了内质网中免疫球蛋白的正确组装。该患者属于接受全外显子组测序的 9 名具有神经退行性特征和低 γ 球蛋白血症患者的队列中的一员。该报告表明，全外显子组测序可能导致不可预测的分子诊断和意外的临床特征。
▼ 测绘
Lagier-Tourenne等人（2003）通过对2个具有MSS的大近亲家族（1个土耳其血统和1个挪威血统）进行纯合性作图，将MSS基因座定位于染色体5q31。与跨越 9.3-cM 间隔的 D5S1995-D5S436 单倍型的连锁在 theta = 0.0 时，土耳其谱系的最大 Lod 分数为 2.9，挪威谱系的最大 Lod 分数为 5.6。
▼ 遗传
Anttonen等人（2005）报道的MSS家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Anttonen等人（2005）在芬兰的一个家族中证实了该疾病表型与5q31的联系；减数分裂和历史重组在患有 MSS 的芬兰个体中定义了一个具有共享单倍型的 3.52 Mb 区域。进一步的研究将该区域缩小到1.98 Mb，排除了被建议作为候选基因的SAR1B基因，也称为SARA2（607690）。Anttonen et al.（2005）根据组织表达或预测功能从1.98-Mb区域选择基因进行测序。他们在所有芬兰 MSS 患者的 SIL1 基因（608005.0001）的外显子 6 中发现了纯合的 4 核苷酸重复 506_509dupAAGA。其中三名芬兰患者先前已被 Herva 等人（1987）报道过（Anttonen, 2006）。两个患有 MSS 的瑞典个体和一个芬兰父系祖先在 506_509dupAAGA 突变和内含子 6（608005.0003）中的供体剪接位点突变方面是复合杂合子。总之，在 SIL1 中发现了 4 个与疾病相关的、预测的功能丧失突变，SIL1 编码热休克蛋白 70（HSP70）伴侣 HSPA5（138120）的核苷酸交换因子。这些数据以及 SIL1 和 HSPA5 组织表达的相似空间和时间模式表明，SIL1-HSPA5 相互作用和蛋白质折叠紊乱是 Marinesco-Sjogren 综合征的主要病理学。
Senderek 等人（2005）同样在 3 个具有典型 MSS 的小型近亲家族中使用纯合性作图来缩小 5q31 上的关键连锁区域，并在 Marinesco-Sjogren 综合征个体中鉴定出 SIL1 中的 9 个不同突变。他们未能在其他 4 名患有典型 MSS 的个体中观察到 SIL1 突变，从而证明了 MSS 的遗传异质性。5 名患有非典型 MSS 且无肌病但具有罕见特征（如周围神经病变、小角膜、视神经萎缩和脑白质变化）的患者中未检测到突变。Senderek等（2005）将Marinesco-Sjogren综合征定义为一种内质网功能障碍性疾病，并认为该细胞器在多系统疾病中发挥作用。
Aguglia et al.（2000）报道了2位意大利兄弟患有MSS和乳糜微粒滞留病（CMRD；246700）。Jones等人（2003）在这些患者中发现了导致CMRD的SAR1B基因突变（607690.0006），Annesi等人（2007）发现了导致MSS的SIL1基因突变（608005.0004）。研究结果表明，患者患有两种不同的疾病，这是由于两种不同基因的突变造成的，而不是单一基因的缺陷导致这两种疾病。
5 个家庭的受影响成员患有 Marinesco-Sjogren 综合征。Anttonen et al.（2008）在SIL1基因中鉴定出4个新的纯合突变（参见例如608005.0007和608005.0008）。所有患者都具有小脑萎缩和共济失调、白内障、智力低下和某种形式的肌病的典型特征，尽管严重程度有所不同。在具有相似表型的SIL1阴性患者中，Anttonen等（2008）排除了HSPA5（138120）、HYOU1（601746）和AARS（601065）基因的突变。
Takahata 等人（2010）在 3 名患有 Marinesco-Sjogren 综合征的日本同胞中鉴定出 SIL1 基因中 2 个缺失的复合杂合性：5 bp 缺失（598delGAAGA；608005.0009）和 58 kb 缺失（608005.0010），均位于外显子 6 中。每个未受影响的亲本对于其中 1 个缺失都是杂合的。标准 PCR 测序方案未检测到 58 kb 缺失，仅在阵列比较基因组杂交和定量 PCR 分析后才发现。Takahata等（2010）建议对一些未发现突变的MSS患者进行SIL1基因较大缺失的筛查。3例患者均患有白内障、共济失调、肌张力低下、肌病、痉挛、智力低下和骨骼畸形。
▼ 群体遗传学
Anheim 等人（2010）在法国阿尔萨斯的 102 名患者队列中发现，MSS 是常染色体隐性遗传小脑性共济失调的第四常见形式。在 57 名可以确定分子诊断的患者中，有 3 名患有 MSS。FRDA（229300）是最常见的诊断，在 57 名患者中发现了 36 名，AOA2（606002）是第二常见的诊断，在 7 名患者中发现，共济失调毛细血管扩张（AT; 208900）是第三个最常见的诊断，在 4 名患者中发现。共济失调-动眼神经失用-1（AOA1；3名患者中发现了208920）。
▼ 历史
Superneau等人（1985）指出了1904年匈牙利医学文献中报道的对这种综合征的描述。
Chudley（2003）提供了乔治·马里内斯科（Georges Marinesco，1863-1938）的传记草图。
