锌指 NFX1 型域包含蛋白 1; ZNFX1
HGNC 批准基因符号：ZNFX1
细胞遗传学定位：20q13.13 基因组坐标（GRCh38）：20:49,245,900-49,278,057（来自 NCBI）
▼ 说明
ZNFX1是RNA解旋酶超家族1的成员，是一种线粒体定位的双链RNA（dsRNA）传感器，可启动针对RNA病毒感染的免疫反应（Wang et al., 2019）。
▼ 克隆与表达
Wang et al.（2019）指出ZNFX1包含一个犰狳型折叠（ARM）结构域、一个P环解旋酶结构域和一个锌指（ZF）结构域。分级分析显示 ZNFX1 定位于人 A549 肺癌细胞的线粒体。
Le Voyer 等人（2021）指出，ZNFX1 在白细胞亚群中的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中表达最丰富。体外研究发现，ZNFX1 在 HeLa 和 A549 上皮细胞的细胞质中以弥漫和间断的形式表达。ZNFX1 不与 ER、高尔基体、内体或线粒体共定位。ZNFX1确实与无膜核糖核蛋白（RNP）颗粒和应激颗粒（典型的RNA结合蛋白）共定位。它没有定位于 P 体。
▼ 测绘
Gross（2020）根据ZNFX1序列（GenBank BC110888）与基因组序列（GRCh38）的比对，将ZNFX1基因定位到染色体20q13.13。
▼ 基因功能
Hamada et al.（2019）通过PCR和Western blot分析表明，人ZNFX1基因的启动子对12-O-tetra decanoylphorbol-13acetate（TPA）的处理有反应，并在HL的巨噬细胞样分化过程中上调ZNFX1的表达-60个细胞。突变分析表明，ZNFX1 启动子中重复的 GGAA 基序的顺式作用在 TPA 响应和正向调节 ZNFX1 的表达中发挥着重要作用。
Wang等人（2019）将人ZNFX1鉴定为干扰素（IFN）刺激基因（ISG），其表达由病毒感染诱导。突变分析表明，病毒感染后ZNFX1的上调依赖于JAK1（147795）-STAT1（600555）级联反应。ZNFX1 表达对于针对 RNA 病毒的先天免疫反应至关重要，因为 ZNFX1 诱导 I 型 IFN 的产生（参见 147660）。ZNFX1 充当线粒体定位的 dsRNA 传感器，并且优先结合长 RNA 分子。病毒感染后，ZNFX1直接与病毒RNA结合，通过与MAVS（609676）相互作用启动基于IFN的抗病毒反应，但不依赖于抗病毒传感器RIGI（DDX58；609631）和MDA5（IFIH1；606951）。ZNFX1 的 ARM 和 P 环结构域是 RNA 结合所必需的，并且 ZNFX1 在病毒感染后表现出增强的寡聚化。
▼ 分子遗传学
来自2个无血缘关系的近亲家庭的3名患者患有免疫缺陷91和过度炎症（IMD91；619644），Le Voyer et al.（2021）鉴定出ZNFX1基因的纯合突变（618931.0001和618931.0002），这两种突变都会导致提前终止和功能丧失。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。转染突变的患者细胞和 HeLa 细胞显示，其中一种突变导致产生截短的蛋白质，而另一种则导致无义介导的 mRNA 衰减和蛋白质缺失。然而，患者的主要淋巴细胞亚群发育正常，淋巴细胞显示γ-干扰素（IFNG；147570），其他细胞对 IFNG 表现出正常反应。未研究骨髓细胞。Le Voyer et al.（2021）推测ZNFX1可能影响IFNG诱导细胞因子的产生，特别是在骨髓细胞中。作者推测突变蛋白（ZNFX1）与RNA结合并破坏IFNG相关免疫的发病机制。
Vavassori 等人（2021）在来自 8 个不相关家族的 13 名 IMD91 患者中鉴定出 ZNFX1 基因纯合或复合杂合突变（参见例如 618931.0003-618931.0006）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。有 1 个无义突变、5 个移码突变和 5 个错义突变。突变发生在整个基因中，所有错义变体都发生在高度保守的残基处。gnomAD 数据库中除 1 之外均不存在。在 2 名双等位基因移码或无义突变患者的成纤维细胞中未检测到 ZNFX1。在一名移码和错义变异复合杂合患者的细胞提取物中检测到低水平的蛋白质。与对照组相比，用合成双链核酸刺激 1 名患者的单核细胞与水泡性口炎病毒（VSV）的清除效率较低相关。与对照组相比，刺激几名患者的成纤维细胞导致 ISG（干扰素刺激基因）表达增加。进一步的研究表明，ISG mRNA 在 ZNFX1 缺失的情况下更加稳定，这表明转录后调控发生了改变，尽管确切的机制仍然难以捉摸。来自具有双等位错义变异的患者的成纤维细胞未纳入功能研究中，因此这些变异的结论有限。作者强调，这种遗传缺陷会促进干扰素相关炎症，但也会干扰抗病毒反应机制。研究结果表明，ZNFX1 是病毒感染后对双链核酸的干扰素反应的重要调节因子，并表明它充当保持平衡的干扰素反应的缓冲剂，从而使其在先天免疫反应中发挥作用。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 免疫缺陷 91 和过度炎症
ZNFX1、4-BP DEL、NT4815（rs775817125）
一名 10 岁男孩（P1），伊朗近亲父母所生，患有免疫缺陷-91 和过度炎症（IMD91；619644），Le Voyer et al.（2021）在ZNFX1基因中发现了一个纯合的4-bp缺失（c.4815_4818del，NM_021035.2），预计会导致移码和提前终止（Glu1606ArgfsTer10）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。gnomAD中曾以杂合状态报道过该突变（频率为3.98 x 10（-6））。转染突变的患者细胞和 HEK293T 细胞显示出截短的突变蛋白的产生，这与 ZNFX1 完全缺乏一致。除了复杂的免疫表型外，患者在婴儿期接种卡介苗后还出现了播散性分枝杆菌病。一位可能受到影响的妹妹在两个月大时死亡；无法获得 DNA。
.0002 免疫缺陷 91 和过度炎症
ZNFX1、SER959TER
2 名同胞（P2 和 P3），父母为摩洛哥近亲所生，患有免疫缺陷 91 和过度炎症（IMD91；Le Voyer et al.（2021）在ZNFX1基因中鉴定出纯合的c.2876C-G颠换（c.2876C-G, NM_021035.2），导致ser959-to-ter（S959X）取代。 619644）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。转染该突变的患者细胞和 HEK293T 细胞显示 mRNA 水平降低，与无义介导的 mRNA 衰减一致，并且不存在该蛋白质，表明 ZNFX1 完全缺乏。其他 2 名可能受影响的同胞的 DNA 无法用于研究。
.0003 免疫缺陷 91 和过度炎症
ZNFX1，1-BP INS，495T
2 名同胞，由近亲阿拉伯父母所生（家庭 1），患有免疫缺陷-91 和过度炎症（IMD91；619644），Vavassori 等人（2021）在 ZNFX1 基因的外显子 3 中发现了一个纯合 1-bp 插入（c.495_496insT, NM_021035.2），预计会导致移码和提前终止（Thr166TyrfsTer17）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离；它不存在于 gnomAD 数据库中。预计该突变会导致功能丧失。
.0004 免疫缺陷 91 和过度炎症
ZNFX1，1-BP INS，2698T
2 名同胞，出生于无血缘关系的欧洲父母（家庭 2），患有免疫缺陷-91 和过度炎症（IMD91；619644），Vavassori et al.（2021）鉴定了 ZNFX1 基因中的复合杂合移码突变：1-bp 插入（c.2698_2699insT，NM_021035.2），预计会导致移码和提前终止（Arg900MetfsTer5），以及2-bp缺失（c.1623_1624delTC; 618931.0005），也预测会导致移码和提前终止（His542CysfsTer41）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开；gnomAD 数据库中均不存在。在患者细胞中无法检测到 ZNFX1，这与功能丧失一致。
.0005 免疫缺陷 91 和过度炎症
ZNFX1、2-BP DEL、1623TC
讨论 ZNFX1 基因中的 2-bp 缺失（c.1623_1624delTC，NM_021035.2），预计会导致移码和提前终止（His542CysfsTer41），该缺失在 2 名患有免疫缺陷的同胞中以复合杂合状态被发现-91 和过度炎症（IMD91; Vavassori 等人（2021），参见 619644），参见 618931.0004。
.0006 免疫缺陷 91 和过度炎症
ZNFX1、LYS133TER
叙利亚近亲父母（家庭 3）所生男婴，患有免疫缺陷 91 和过度炎症（IMD91；619644），Vavassori et al.（2021）在ZNFX1基因中鉴定出纯合的c.397A-T颠换（c.397A-T, NM_021035.2），导致lys133-to-ter（K133X）取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离；它不存在于 gnomAD 数据库中。在患者细胞中检测不到 ZNFX1 蛋白，这与功能丧失一致。该患者在 12 个月大时死于多器官衰竭。家族史显示，一名妹妹在 5 个月大时因长期癫痫发作、血小板减少和心脏骤停而死亡；无法获得 DNA。
