心律失常综合征，伴或不伴骨骼肌无力; CARDAR

室性心动过速，儿茶酚胺多态性，5，伴或不伴肌无力；CPVT5

有证据表明伴或不伴骨骼肌无力的心律失常综合征（CARDAR）是由三联蛋白基因（TRDN）纯合或复合杂合突变引起；603283）位于染色体 6q22 上。

有关 CPVT 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 604772。

▼ 说明

伴或不伴骨骼肌无力的心律失常综合征（CARDAR）的特点是在婴儿期或幼儿期出现运动或情绪诱发的心律失常，伴有晕厥或心脏骤停。心电图显示多种异常，包括多形性或双向室性早搏和/或短暂或持续延长的 QT 间期，以及心前导联倒置 T 波。β-受体阻滞剂和左心交感神经去神经术均难以治疗心脏事件。据报道，一些患者出现骨骼肌无力（Roux-Buisson et al., 2012；阿尔特曼等人，2015）。

评论

Giudicesi和Ackerman（2016）综述了Ca（2+）循环在心脏复极和长QT相关心律失常发病机制中的作用。他们指出，TRDN-null 小鼠模型显示钙释放单元分子结构的重塑，表明早期或延迟后除极是导致观察到的室性心律失常的主要机制。

Clemens 等人（2019）建立了国际 Triadin 敲除综合征登记库，并审查了 14 名先前发表的 TRDN 相关心律失常患者以及另外 7 名患者。受影响的个体平均年龄为 3 ，出现心脏骤停或晕厥。最常见的触发因素是体力消耗，尽管大量事件与特定触发因素无关。6名（29%）患者出现轻度骨骼肌病或轻微近端肌无力。两名患者因心脏事件死亡。19 名幸存患者中，16 名（84%）出现心前导联 T 波倒置，延伸至 V3 或 V4，10 名（53%）出现短暂性 QT 延长大于 480 ms。此外，9例接受运动负荷测试的患者中有8例（89%）出现心室异位。所有 16 名接受测试的患者超声心动图均正常。19名幸存患者接受了β受体阻滞剂治疗，13名（68%）还接受了植入式除颤器；然而，尽管进行了治疗，仍有 14 名（74%）患者反复出现突破性心脏事件。

▼ 临床特征

Roux-Buisson等人（2012）研究了2个患有心律失常的家庭。在第一个来自法属西印度群岛的家庭中，2岁的先证者在与7岁的弟弟玩耍时受到休克，出现晕厥，随后心脏骤停。复苏后静息心电图（ECG）显示大量多形性或双向室性额外搏动和多形性室性心动过速。先证者在初次心脏骤停三周后因严重缺氧昏迷在医院死亡。他的父母和兄弟没有受到影响，心电图、动态心电图和运动压力测试均正常。第二个家族的先证者来自法国西部，是一名26岁男性，自婴儿期起就患有反复运动性晕厥。静息心电图正常，QT 间期未延长，但运动测试显示大量双向室性额外搏动。此外，他还有近端肌肉无力。对他的异卵双胞胎兄弟的检查显示，他也患有儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT；见604772）。其他家庭成员的临床评估、动态心电图记录和运动测试均无异常。

Altmann等人（2015）报道了一名10岁女孩（家庭1），1岁时出现运动相关晕厥，2岁时再次出现运动相关晕厥，3岁时出现心脏骤停。植入植入式心律转复除颤器（ICD）后，她在运动、情绪刺激和睡眠期间经历了室性心动过速（VT）或室颤（VF）终止的ICD电击。心电图（ECG）显示校正 QT 间期（QTc）延长至 500 ms，心前导联 V1 至 V4 出现广泛的 T 波倒置。她的压力测试结果显示为非典型的长 QT 综合征（LQTS；参见 192500），显示压力和恢复期间心室异位，直到她的心率低于 85 bpm。她的父母没有受到影响，心电图正常，个人和家族心脏相关事件史均为阴性。作者研究了 4 名类似受影响的儿童（2 至 5 岁的家庭），他们在出生后的最初几年内经历了早发性晕厥或心脏骤停。心电图显示所有患者的 QTc 间期均延长，心前导联 V1 至 V4 出现 T 波倒置。一名患者是一名 6 岁印度女孩（家庭 4），遥测也出现短暂的多态性 VT，包括双向 VT。其中两名儿童（家庭 2 和家庭 5）表现出轻度至中度骨骼肌无力。注意到这些患者表现出 LQTS 的非典型特征，作者提出将该表型命名为“triaden 基因敲除综合征”。

Rooryck et al.（2015）报道了 2 名法国姐妹患有 CPVT 和 TRDN 基因突变。年长者（II.1）5.5岁时在玩耍时出现晕厥；心脏评估显示静息心电图 QT 间期正常，24 小时监测仅显示少数孤立性室性早搏（PVC）和心房期收缩，QT 间期正常。超声心动图正常，运动试验显示孤立性单形性 PVC。几个月后，她4.5岁的妹妹（II.2）在兴奋中心脏骤停，但最终苏醒。静息心电图显示许多单形性室性早搏，QT 间期正常，运动测试无法提供信息。然而，异丙肾上腺素输注引起了两个女孩的多态性室性早搏。两人都没有近端或远端肌肉无力。父母双方的广泛心脏评估（包括异丙肾上腺素输注）均正常。

Walsh 等人（2016）报告了一对兄妹在 2 岁时分别在跑步和玩耍时发生院外心脏骤停。心电图显示兄弟的 QTc 为 480，作者认为这归因于心脏骤停期间持续的神经损伤。姐姐逮捕前心电图显示QT间期延长（460毫秒）；复苏期间观察到QTc延长（500 ms），这再次被认为是复苏或神经损伤的结果。

Rossi 等人（2020）研究了一个阿富汗家庭，其中一名兄弟和一名姐妹分别在 2 岁和 3 岁时在家玩耍时突然死亡。一名弟弟在 14 个月大时心脏骤停，随后被复苏。随访心电图显示 QT 间期间歇性延长（QTc max，580 ms），V1 至 V3 导联出现巨大倒置 T 波。异丙肾上腺素测试导致复杂的室性心律失常和等节律性房室分离。先证者没有表现出骨骼肌病的迹象。

▼ 遗传

Roux-Buisson等（2012）和Altmann等（2015）报道的CARDAR在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在排除 RYR2（180902）和 CASQ2（114251）基因突变的 97 名 CPVT 患者队列中，Roux-Buisson 等（2012）分析了候选基因 TRDN 和 ASPH（600582），并鉴定了来自法属西印度群岛的一个家族的TRDN基因（603283.0001）发生移码突变，并且存在错义复合杂合性（T59R；603283.0002）又是废话（Q205X；603283.0003）法国家系TRDN突变。ASPH 基因中没有发现突变，TRDN 突变在每个家族中随疾病而分离。Roux-Buisson等人（2012）指出，所有3个TRDN突变都位于所有三联蛋白亚型（包括骨骼肌亚型）共有的基因区域。

Altmann et al.（2015）通过对一名患有严重心律失常和 QT 间期延长的 10 岁女孩（家族 1）进行全外显子组测序（WES），该女孩的已知 LQTS 相关基因突变呈阴性。 TRDN 基因（603283.0001）中 ​​4 bp 缺失的纯合性，而她未受影响的父母是杂合子。Roux-Buisson等人（2012）之前曾在一名来自法属西印度群岛的因CPVT导致心脏骤停的2岁男孩中报告过相同缺失的纯合性。对33名无血缘关系的LQTS患者的TRDN基因分析发现，另外4名儿童存在TRDN突变：3名是5 bp缺失纯合子（603283.0004），1名是5 bp缺失和剪接突变的复合杂合子（603283.0005） 。

Rooryck et al.（2015）在 2 名 5 岁和 4 岁时患有 CPVT 并晕厥或心脏骤停的法国姐妹中筛查了 45 个心律失常相关基因，并鉴定了 2 个先前报道的 TRDN 基因突变的复合杂合性：Q205X（ 603283.0003）和剪接突变（603283.0005）。他们未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子，而一名无症状的 3 岁妹妹也是这些突变的复合杂合子。3 姐妹均接受 β 受体阻滞剂治疗。

Walsh 等人（2016）在一对 2 岁时心脏骤停且心电图 QT 间期可能延长的兄妹中鉴定出先前报道的 4 bp 缺失（603283.0001）的复合杂合性和 TRDN 中的无义突变基因（E168X; 603283.0006）。作者表示，这些同胞并没有像之前报道的 TRDN 突变患者中观察到的那样出现 T 波倒置。

O\'Callaghan 等人（2018）研究了一名阿曼男婴，该男婴在 16 个月大时出现心脏骤停，心电图显示 QTc 延长和前心前区导联 T 波倒置。随后的心电图记录了尖端扭转型室速和心室颤动。针对 54 个心律失常相关基因的下一代测序揭示了 3 个基因的突变：TRDN 基因外显子 2 的明显纯合性缺失；先前报道的KCNE2基因错义突变（I57T；603796.0003），与长QT综合征相关（LQT6; 613693）；RYR2 基因中的 E3783Q 取代意义不确定。

Rossi等人（2020）在一个阿富汗家庭中，有2个兄弟姐妹突然死亡，第三个孩子因心脏骤停而复苏，Rossi等人（2020）鉴定出TRDN基因（L56P；L56P；603283.0007）因家庭疾病而隔离。