高机动性组 AT-钩子 1; HMGA1
HMGIY
高迁移率蛋白 Ia；HMGA1A
高迁移率组蛋白 I
此条目中代表的其他实体：
包含高迁移率蛋白 Ib；HMGA1B，包括
包含高迁移率蛋白 Y；HMGIY，包括
包含高迁移率组蛋白 Ic；HMGA1C，包含
HGNC 批准的基因符号：HMGA1
细胞遗传学定位：6p21.31 基因组坐标（GRCh38）：6:34,236,873-34,246,231（来自 NCBI）
▼ 说明
哺乳动物HMGIY/C（HMGA；另见 600698）非组蛋白染色体蛋白，通常称为结构蛋白，参与多种细胞过程，包括诱导基因转录的调节、逆转录病毒整合到染色体中、诱导肿瘤转化和促进转移进展癌细胞。它们的特征是存在 3 个拷贝的保守 DNA 结合肽基序（AT-hook），该基序优先与许多富含 AT 的启动子和增强子 DNA 调节元件的小沟结合。尽管它们在溶液中游离时不具有实质的二级结构，但它们通过蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用来组织核蛋白-DNA转录复合物的框架。这些相互作用诱导染色质底物的结构变化以及在它们所调节的转录的基因的启动子/增强子区域上形成被称为“增强小体”的立体特异性复合物（Grosschedl et al., 1994；里夫斯和贝克鲍尔，2001）。
▼ 克隆与表达
Brunetti et al.（1993）鉴定出2种核结合蛋白，它们与胰岛素受体（INSR；INSR；147670）促进并增加肌细胞和脂肪细胞的分化。DNase I 足迹局部核结合到 INSR 启动子的富含 AT 的区域，位于核苷酸 -782 至 -800 和 -1740 至 -1775 之间。对与这些蛋白质相互作用的 DNA 序列进行报告基因分析表明，它们具有体外转录活性，并且主要作为启动子元件发挥作用。
Johnson等人（1989）从Raji人淋巴细胞cDNA文库中获得了几个HMGA1（HMGI/Y）cDNA克隆。推导的全长蛋白HMGI（HMGA1a）包含107个氨基酸，剪接变体HMGY（HMGA1b）与HMGI相比，内部缺失11个氨基酸。大多数其他克隆在 5-prime UTR 处显示选择性剪接。Johnson等人（1989）通过筛选人类基因组文库，孤立出多个含有HMGI/Y假基因的克隆。
通过筛选人类 B 淋巴细胞 cDNA 表达文库中与富含 AT 的双链 DNA 片段结合的蛋白质，Eckner 和 Birnstiel（1989）克隆了人类 HMGI 和 HMGY。HMGI蛋白的计算分子量为11.7 kD，HMGY蛋白的计算分子量为10.7 kD。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 2 kb 转录物。红系细胞系具有约 3.8 kb 的额外转录本。
Reeves和Beckerbauer（2001）指出，选择性剪接产生的另一种HMGA1亚型HMGA1c（HMGI/R）含有179个氨基酸，分子量约为19.7 kD。
Liu et al.（2000）确定，小鼠Hmga1基因的外显子3内的选择性剪接产生了2种蛋白质亚型：Hmgi和Hmgy。Northern blot分析检测到小鼠胚胎发生过程中Hmga1的高表达。在成年小鼠组织中检测到普遍存在但可变的 Hmga1 表达。
▼ 基因功能
Eckner 和 Birnstiel（1989）表明，在大肠杆菌中表达的重组人 HMGI 和 HMGY 都与富含 AT 的 DNA 片段特异性结合，表明这些蛋白质与 DNA 的特异性结合不需要任何后修饰。
MYC（190080）的异常表达在多种人类恶性肿瘤的发病机制中发挥着重要作用，尤其是伯基特淋巴瘤（113970）。MYC 作为转录因子与伙伴蛋白 MAX（154950）一起发挥作用。Wood et al.（2000）通过对小鼠Hmgiy启动子的诱变分析，鉴定出Myc-Max共有的DNA结合位点，即位于核苷酸-1337处的E框。Northern 印迹分析检测到，在表达 Myc-雌二醇受体融合蛋白的细胞系中，经羟基他莫昔芬刺激后，Hmgiy 的表达增强。Myc 缺陷的成纤维细胞 Hmgiy 表达减少。蛋白质印迹分析检测到，与来自正常个体的 Epstein-Barr 病毒转化的 B 淋巴细胞相比，伯基特淋巴瘤细胞系中 HMGIY 蛋白的表达增加。反义构建体降低了 HMGIY 蛋白表达，消除了伯基特淋巴瘤细胞的转化，并降低了细胞生长速率。过表达HMGIY的大鼠和人类细胞系在软琼脂中形成集落，并且大鼠细胞系在无胸腺裸鼠中具有致瘤性。结果表明HMGIY是一种潜在的致癌基因。
HMGIY 协调病毒诱导的增强体的组装，该增强体由核因子 kappa-B（NFKB；164011）、干扰素调节因子（如IRF1；147575）和 ATF2（123811）/JUN（参见 165160），通过介导蛋白质-DNA 和蛋白质-蛋白质相互作用的网络（Thanos 和 Maniatis，1995）。增强小体组装在无核小体的增强子区域，激活β-干扰素（IFNB；147640）通过染色质修饰活动程序，以战略定位的核小体为目标，掩盖 TATA 框和转录起始位点（Agalioti 等人，2000）。增强小体激活的转录需要招募组蛋白乙酰转移酶蛋白来修饰组蛋白并乙酰化 HMGIY。Munshi et al.（2001）表明IFNB转录开关的准确执行依赖于CREB结合蛋白（CBP；HMGIY）的有序乙酰化；600140）和p300/CBP相关因子（PCAF; 602303）/GCN5（602301）。CBP 在 lys65 上乙酰化 HMGIY 会破坏增强小体的稳定性，而 PCAF/GCN5 在 lys71（位于关键的蛋白质-蛋白质相互作用结构域）上进行乙酰化，通过稳定增强小体并防止 CBP 乙酰化来增强转录。
Brunetti et al.（2001）通过纯化和分子表征发现HMGIY结合并激活胰岛素受体（INSR；INSR；147670）发起人。通过反义 RNA 敲低 HMGIY 可降低 2 种通常表达高 INSR 水平的人类细胞系中 INSR 的表面表达。相反，HMGIY 转染提高了通常很少表达 INSR 的 2 个细胞系中 INSR 的表面表达。
Foti等（2005）报道了4例胰岛素抵抗合并2型糖尿病患者（125853），尽管INSR基因正常，但细胞表面胰岛素受体减少，INSR基因转录受损。其中一名患者先前已被 Brunetti 等人（1996）描述过，另一名患者曾被 Foti 等人（2003）描述过。在所有4名患者中，HMGA1的表达均显着降低；细胞中 HMGA1 蛋白表达的恢复增强了 INSR 基因的转录，并恢复了细胞表面胰岛素受体蛋白的表达和胰岛素结合能力。Foti et al.（2005）得出结论，HMGA1缺陷可能导致胰岛素受体表达下降并诱发胰岛素抵抗。
Kaddar等（2009）利用生物信息学和分子生物学方法，确定CAPRIN1（601178）、HMGA1和CCNE1（123837）为microRNA-16（MIR16；见609704）。荧光素酶分析表明，MIR16 与 CAPRIN1、HMGA1 和 CCNE1 的 3 素 UTR 相互作用，并下调癌细胞系中这些参与细胞增殖的蛋白质的表达。
Chiefari et al.（2012）使用多项标准发现HMGA1直接结合启动子并激活胰岛素下调基因的表达，包括IGFBP1（146730）、PEPCK（PCK1；614168）、G6Pase（G6PC；613742），以及INSR。在小鼠中，Hmga1 在禁食条件下结合 Igfbp1 位点，并且在重新喂食或施用胰岛素后，Hmga1-DNA 相互作用迅速减少。在转染的 HEK293 细胞中，胰岛素诱导 HMGA1 在对 DNA 结合至关重要的 C 端结构域的 3 个丝氨酸处发生磷酸化。HepG2 细胞中 HMGA1 的胰岛素依赖性磷酸化导致 HMGA1 从核内部的活性常染色质重新分布到核外围的非活性异染色质。胰岛素无法抑制 Hmga1 缺失小鼠肝细胞中的 Insr mRNA。Chiefari et al.（2012）得出结论，HMGA1是维持葡萄糖稳态所需的关键胰岛素靶基因。
▼ 基因结构
Liu et al.（2000）确定小鼠Hmga1基因含有6个外显子，其中前2个是非编码的。Pedulla et al.（2001）确定HMGA1基因全长约9.3 kb，包含8个外显子，其中前3个是非编码的。小鼠 Hmga1 基因缺少与人类外显子 3 和 4 相同的部分。Pedulla et al.（2001）指出，小鼠和人类 HMGA1 基因的启动子区域包含 MYC 和 AP1 的保守结合位点（见 165160）和其他转录因素。
▼ 测绘
Friedmann等人（1993）通过对仓鼠/人体细胞杂种和辐射杂种的分析，将编码高迁移率族蛋白HMGIY的基因定位到6p23-p21。这也是在脂肪瘤和其他间质肿瘤中观察到的畸变部位。由于结构上密切相关的HMGIC基因（HMGA2; 染色体 12 上的 600698）也参与脂肪瘤和其他间叶性肿瘤，HMGIY 的作用值得研究。
▼ 分子遗传学
Chiefari等（2011）对4602例2型糖尿病（T2D；T2D；125853）以及来自意大利、美国和法国的 4,336 个控制。所有参与者都是非西班牙裔欧洲白人血统。对基因组 DNA 进行直接测序或分析特定 HMGA1 突变。测量了 2 型糖尿病患者和对照者的外周淋巴细胞和培养的 Epstein-Barr 病毒转化的淋巴母细胞中 HMGA1 和胰岛素受体的 mRNA 和蛋白表达。最常见的 HMGA1 变异 IVS5-13insC（600701.0001）在所有 3 个人群中 7% 至 8% 的 2 型糖尿病患者中存在。与健康对照相比，IVS5-13insC 变体导致 2 型糖尿病患者血液单核细胞中 HMGA1 mRNA 和蛋白质显着减少。HMGA1 mRNA 的减少与胰岛素受体（INSR；INSR；147670）。
▼ 动物模型
在Hmga1缺陷小鼠中，Foti等人（2005）观察到肌肉、脂肪和肝脏中胰岛素受体表达减少，胰岛素信号传导严重受损，胰岛素分泌严重减少，导致人类2型糖尿病的表型特征。
▼ 历史
由于 Pierantoni 等人（2007）的文章中对图形面板的明显操纵，该论文被撤回。文章提出HMGA1通过迫使HIPK2（606868）定位于细胞质而发挥致瘤活性，从而抑制p53的凋亡功能。
Fedele 等人（2006）描述患有心脏肥大和血液恶性肿瘤的 Hmga1 -/- 和 Hmga1 +/- 小鼠的文章由于对数据操纵的担忧，应期刊编辑的要求被撤回。作者无法提供原始数据来打消担忧。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 2 型糖尿病，易感性
HMGA1、1-BP INS、IVS5、-13
HMGA1基因在2型糖尿病（T2D；Chiefari et al.（2011）涉及3个欧洲白人群体（来自意大利、美国和法国的4,602名患者和4,336名对照），发现在HMGA1基因的内含子5的-13位置插入了一个C （IVS5-13insC）存在于 7% 至 8% 的患者中。意大利人群中IVS5-13insC变异的患病率在患者中高于对照组（1个对照组为7.23% vs 0.43%，OR = 15.77，95% CI 8.57-29.03，P小于0.001；另一对照组为 7.23% vs 3.32%，OR = 2.03，95% CI 1.51-3.43，P 小于 0.001）。在美国人群中，2 型糖尿病患者 IVS5-13insC 变异的患病率为 7.7%，而对照组为 4.7%（OR = 1.64，95% CI 1.05-2.57，P = 0.03）。在法国人群中，2型糖尿病患者IVS5-13insC变异的患病率为7.6%，对照组为0.0%（P = 0.046）。在意大利人群中，还观察到了其他 3 种功能变异。Foti等人（2005）报道了其中的一种变体*369del（cDNA中终止密码子的G 369碱基3引物的杂合缺失）。当分析所有 4 个变异时，9.8% 的意大利 2 型糖尿病患者和 0.6% 的对照者存在 HMGA1 缺陷。在患有 IVS5-13insC 变异的 2 型糖尿病患者的循环单核细胞和 Epstein-Barr 病毒转化的淋巴母细胞中，HMGA1 和胰岛素受体（INSR；INSR；147670）减少了40%到50%，这些缺陷通过转染HMGA1 cDNA得到纠正。
