遗传性普遍色素异常症 3；DUH3

有证据表明遗传性普遍色素异常症-3（DUH3）是由染色体 2q35 上 ABCB6 基因（605452）杂合突变引起的。

▼ 说明

遗传性普遍色素异常症（DUH）是一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病，其特征是形状不规则、无症状、色素沉着过度和色素减退的斑疹，出现于婴儿期或幼儿期，广泛分布于躯干、四肢，有时甚至面部。手掌或脚底受累的情况并不常见。已有头发和指甲异常的报道，DUH 可能与真皮结缔组织、神经组织或其他全身并发症的异常有关（Zhang et al., 2013 总结）。

关于DUH遗传异质性的讨论，参见DUH1（127500）。

▼ 临床特征

张等人（2013）研究了一个患有遗传性普遍色素异常症的中国大家族，其中5代以上的13名成员受到影响。先证者是一名9岁男孩，出生时皮肤正常。色素沉着过度和色素沉着不足的斑疹最初出现在他两岁时的躯干上，然后逐渐扩展到他的面部、颈部和四肢。他没有瘙痒或疼痛。皮肤检查显示，几乎整个身体都有杂色的色素沉着过度和色素减退的斑疹。皮损呈对称分布，以面部、颈部、躯干、手足背最为突出。手掌、足底、口腔粘膜、头发、指甲、牙齿均正常。皮肤病变活检的组织病理学检查显示表皮基底层有色素沉着，真皮乳头层色素失禁，真皮上层有一些噬黑素细胞和淋巴细胞。受影响的家庭成员均未患有皮肤癌或眼部缺陷。

Cui et al.（2013）研究了一个汉族大家庭，其中5代以上24人均表现出DUH的典型特征，且无其他全身性疾病；特别是，没有人患有皮肤癌或眼部缺损。先证者是一名 33 岁女性，全身散布着 3 至 7 毫米的色素减退和色素沉着过度斑疹，手掌、脚底和粘膜除外。头发、牙齿和指甲均正常。先证者表示，斑疹在出生后2个月内出现，并在阳光照射下颜色变深。色素减退和色素沉着过度病变的皮肤活检显示，两个样本的基底层黑色素细胞数量正常；然而，虽然色素沉着过度患者皮肤中成熟黑素体的含量和分布与对照皮肤相似，但色素沉着不足皮肤中的含量低于对照，并且观察到许多未成熟黑素体。Cui et al.（2013）认为DUH可能代表黑素体成熟的障碍，而不是黑素细胞数量的障碍。

▼ 测绘

通过对一个分离常染色体显性遗传性普遍色素异常症的 5 代中国家族进行连锁和单倍型分析，其中排除了 2 个已知 DUH 位点的定位，Zhang 等（2013）发现了与 2q33.1-q36.1 区域的连锁，位于 D2S325 和 D2S126 之间。多点分析在 D2S2382 处产生的最大对数值为 3.49。

通过对一个分离常染色体显性 DUH 的 5 代汉族大家族进行参数多点连锁分析，Cui 等人（2013）检测到 2 个连锁区域：染色体 2q35-q37.2 处大约 17-Mbp 的间隔，lod 得分为4.68，6p22 处的间隔约为 0.3-Mbp，lod 得分为 4.59。6p22 区域未鉴定出注释基因。

▼ 分子遗传学

张等人（2013）通过对一个5代中国家族的全外显子组和Sanger测序将常染色体显性遗传性普遍色素异常遗传到染色体2q33.1-q36.1进行分离，发现了ABCB6基因的杂合错义突变（L356P；605452.0008），该基因与家族中的疾病分离，并且在 500 个地理匹配的对照中未发现。6例散发性DUH患者ABCB6基因筛查发现错义突变杂合性（S170G, 605452.0009；G579E，605452.0010）2名患者。在 400 名对照、千人基因组计划或 UCSC 基因组浏览器数据库中均未发现散发患者的突变。

Cui et al.（2013）通过对一个5代汉族家族的3名受影响成员和1名未受影响成员进行外显子组测序，并将DUH定位到染色体2q35-q37.2，鉴定出4个候选基因中的杂合突变。桑格测序排除了其中3个基因；ABCB6基因中剩余的错义突变（Q555K；605452.0011）在 21 名受影响的家庭成员中存在，但在 14 名未受影响的亲属中不存在。对 3 例中国散发性 DUH 患者的 ABCB6 分析也发现其中 1 例存在 1-bp 缺失（c.459delC，g.776delC）。在 455 个种族匹配的对照或 dbSNP 数据库中均未发现这两种突变。