软骨寡聚基质蛋白; COMP
血小板反应蛋白 V; THBS5
HGNC 批准的基因符号：COMP
细胞遗传学定位：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:18,782,773-18,791,305（来自 NCBI）
▼ 说明
COMP是一种五聚体细胞外基质蛋白，可催化胶原蛋白的组装并促进轮廓分明的原纤维的形成（Halasz et al., 2007）。
▼ 克隆与表达
软骨寡聚基质蛋白是一种 524 kD 的蛋白，在软骨细胞的区域基质中高水平表达。大鼠和牛COMP的序列表明它是持续反应蛋白基因家族的成员（Newton et al., 1994）。
Maddox等人（2000）报道了5个相同的COMP分子通过其N端卷曲螺旋结构域缔合成具有5个柔性臂的花束状结构。柔性臂包含 4 个 EGF 样重复序列，随后是 8 个 3 型重复蛋白（参见 188060），以及一个大的 C 端球状结构域。预计 3 型重复序列会结合钙。
Kleerekoper et al.（2002）指出全长人类COMP包含757个氨基酸。
Halasz et al.（2007）指出，在年轻软骨中，COMP 主要在软骨细胞附近发现，而在成年软骨中，它发现于域间区域。
Agarwal et al.（2012）利用免疫组织化学分析检测了正常人皮肤中COMP的表达。COMP 以连续线性模式定位，主要位于表皮乳头状真皮浅层，就在表皮角质形成细胞下方。在网状真皮中检测到低得多的表达。定量实时 RT-PCR 在分离的真皮提取物和培养的原代真皮成纤维细胞中检测到丰富的 COMP 表达，但在表皮提取物或培养的 HaCaT 角质形成细胞中未检测到丰富的 COMP 表达。电子显微镜显示，COMP 定位于表皮下的簇中，与锚定斑块重叠，但不限于此。在皮肤中，COMP 表达部分与胶原蛋白 XII 共定位（COL12A1；120320）和十四（COL14A1；120324）。
▼ 基因功能
Thur等人（2001）表达了重组野生型大鼠COMP，其结构和功能特性与从软骨中分离的COMP相同。包含8个3型重复序列的片段以中等亲和力和高协同性结合14个钙离子，并可能形成1个大的二硫键折叠单元。其中asp469被删除的重组PSACH突变体COMP和其中asp361被tyr取代的EDM突变体COMP（D361Y）均被分泌到人细胞的细胞培养基中。结合的钙离子的数量减少。除了I型胶原蛋白（见120150）和II型胶原蛋白（见120140）外，IX型胶原蛋白通常以高亲和力与COMP结合；PSACH 和 EDM 突变减少了这 3 种胶原蛋白的结合，导致锌依赖性改变。这些相互作用可以解释为什么 EDM 也可能是由胶原蛋白 IX 基因（COL9A2, 120260 和 COL9A3, 120270）突变引起的。
Holden 等人（2001）利用旋转阴影电子显微镜和固定化蛋白，表征了纯化的鸡胸软骨 IX 型胶原蛋白（参见 COL9A1, 120210）与纯化的胎牛 Comp 或分离的人 COMP C 端结构域之间的相互作用。他们在 COMP C 端结构域的残基 579 和 595 之间确定了一个胶原结合位点，该位点与胶原 IX 中的 4 个非胶原结构域中的每一个结合。
Liu等人（2006）利用酵母2-杂交筛选，发现人COMP与大鼠脑cDNA文库中的细胞外金属蛋白酶Adamts7（605009）相互作用。通过蛋白质下拉和免疫沉淀实验证实了这种相互作用。结构域分析表明 Adamts7 的 C 末端反应蛋白重复序列与 COMP 的 EGF 样结构域相互作用。全长 Adamts7 和人 ADAMTS7 的分离催化结构域（氨基酸 217 至 468）均以剂量和时间依赖性方式消化 COMP。
Halasz 等人（2007）指出，五聚牛 Comp 通过每个 C 端球结构域与胶原蛋白 I（参见 120150）和 II（参见 120140）上的 4 个位点中的 1 个结合。他们发现，缺乏 N 端卷曲螺旋结构域的单体重组牛 Comp 与 I 型和 II 型胶原蛋白的原纤维形成能力较弱。在纯化的五聚体Comp的存在下，原纤维的形成要快得多。Comp 主要与游离的 I 型和 II 型胶原蛋白分子相互作用，使多个分子靠近并促进它们的组装。Comp 与成熟原纤维无关，并且与胶原分子或其早期组装体分离。Halasz et al.（2007）得出结论，COMP通过促进胶原分子早期缔合来催化原纤维形成，导致原纤维形成率增加。
通过表征在人 HEK293-EBNA 细胞中表达的小鼠构建体，Agarwal 等人（2012）发现五聚体 Comp 结合胶原蛋白 XII 和 XIV。在这两种情况下，Comp 均与胶原蛋白的 C 端胶原结构域结合，但不与其大的非胶原蛋白 3 结构域结合。
▼ 基因结构
Briggs et al.（1995）证明COMP基因含有19个外显子。外显子 4-19 编码 EGF 样（II 型）重复序列、钙调蛋白样（III 型）重复序列（CLR）和 C 末端结构域，在序列和内含子位置上对应于转录反应蛋白基因，而外显子 1-3 是 COMP 所独有的。他们提出了一个表格，给出了 COMP 的基因结构，包括外显子大小、内含子位置以及所有外显子/内含子连接的剪接供体和剪接受体区域的核苷酸序列。
▼ 测绘
通过体细胞杂交DNA组的Southern印迹分析和同位素原位杂交，Newton等人（1994）将人类COMP基因定位到19p13.1。Newton et al.（1994）利用种间回交作图面板将小鼠Comp基因定位到小鼠染色体8的中心区域。
▼ 进化
Newton et al.（1994）报道的系统发育分析表明，COMP基因以及预警反应蛋白-3（188062）和预警反应蛋白-4（600715）基因的前体是由7.5亿年发生的基因复制产生的前。
▼ 分子遗传学
假性软骨发育不全和多发性骨骺发育不良-1
COMP是假性软骨发育不全（PSACH；PSACH）突变位点的候选基因。177170）和一种多发性骨骺发育不良（EDM1；132400）因为这两种疾病都对应到 19p13.1-p12。Hecht等（1995）利用单链构象多态性（SSCP）分析和核苷酸测序鉴定了8例家族性和孤立性PSACH病例中的COMP突变。所有突变都涉及同一外显子中的 1 bp 变化或 3 bp 缺失。在 6 名患者中，6 个突变事件删除或改变了钙结合 3 型重复序列中保守的天冬氨酸残基（参见 600310.0001 和 600310.0004）。
在确定COMP基因组序列的过程中，Briggs等人（1995）在内含子9内的Alu元件的3-prime末端发现了一个多态性（GAAA）12重复序列。利用该标记来研究2个大家族的连锁关系之前用于建立与 PSACH/EDM1 染色体 19 的连锁，他们发现了 2 个个体，每个家族 1 个，在 COMP 标记处没有重组。先前已证明 2 是在用于定义 800 kb PSACH/EDM1 间隔的侧翼标记处重组的。Briggs等人（1995）也在2名假性软骨发育不全患者（600310.0006和600310.0018）和1名Fairbank型EDM患者（600310.0005）中证实了COMP基因的特异性突变。因此，确定了这两种疾病的等位基因性质。
Susic et al.（1997）在患有轻度假性软骨发育不全的儿童中发现了 COMP 基因外显子 10 中 12 bp 缺失的杂合性。患有 Fairbank 型多发性骨骺发育不良的儿童在第四个 CLR 中 cys371 到 Ser 氨基酸取代是杂合的。这些发现被认为支持钙调蛋白样结构域内的缺失和插入会产生假性软骨发育不全的观点，而该结构域内的氨基酸取代可能会产生假性软骨发育不全或EDM。
Briggs et al.（1998）报道了在另外 14 个具有 PSACH 或 EDM 表型的家族中鉴定出 COMP 突变。在中度至重度 PSACH 患者中发现了预计会导致单个氨基酸缺失或取代的突变，这些突变全部位于编码 CLR 元件的 COMP 基因区域（参见例如 600310.0004 和 600310.0018）。他们还在该结构域内发现了产生费尔班克型 EDM 的错义突变。在 2 个家族中，一个具有轻度 PSACH，另一个具有某种形式的 EDM，他们发现了 COMP C 端球状区域中残基的不同取代。这两个家族的临床表现和 COMP 基因突变的鉴定都提供了 PSACH 和 EDM 之间表型重叠的证据。
Deere等（1998）在12名PSACH患者中鉴定出COMP基因的12个突变，其中包括10个新突变。突变位点强调了钙结合结构域和球状结构域对 COMP 功能的重要性。
Deere et al.（1999）报道了COMP中9个新的突变，导致PSACH和EDM1。其中包括外显子 13C 和 14 中的 4 个突变（之前未发现任何突变）、外显子 17B 中 5 个天冬氨酸扩增导致的 PSACH 病例，以及具有体细胞/种系嵌合的 PSACH 家族。
Ikekawa等人（1998）通过对基因组DNA的PCR产物直接测序，在15名PSACH或EDM患者中筛选了COMP基因。他们在基因产物的8个CLR中鉴定出10个涉及保守残基的突变：其中7个是外显子9、10、11、13或14中的错义突变，另外3个是由于外显子13中5个GAC重复序列中的1个缺失所致。 600310.0004）。他们发现外显子 13 的第七个 CLR 中的 GAC 重复代表了突变的热点，第七个钙调蛋白样重复中的突变产生严重的 PSACH 表型，而该基因其他地方的突变则表现出轻微的 PSACH 或 EDM 表型。他们认为这些基因型/表型相关性可能有助于 PSACH 和 EDM 的分子诊断和分类，并提供对 COMP 基因产物的结构和功能之间关系的深入了解。
Delot et al.（1999）指出，大约三分之一的 PSACH 患者是杂合子，因为在非常短的三联体重复序列（GAC）5 中删除了 1 个密码子，该重复序列在钙调蛋白样区域内编码 5 个连续的天冬氨酸残基。 COMP蛋白（600310.0004）。Delot et al.（1999）在该重复中鉴定出2个扩展突变：一名EDM患者携带（GAC）6等位基因（600310.0012），一名PSACH患者携带（GAC）7等位基因（600310.0011）。这些是当时描述的最短的致病三联体重复扩增突变之一，也是在 GAC 重复中首次发现的突变。该序列的一个独特特征是重复序列的扩展和缩短都可能导致相同的疾病。在软骨方面，两名患者的软骨细胞中均存在粗面内质网内含物。这些内含物也存在于肌腱组织中，并且可以在培养的肌腱细胞中复制，这表明该疾病的病理生理学在软骨和肌腱中是相似的。
在聚腺苷酸结合蛋白2基因（PABP2；602279），是眼咽肌营养不良症（OPMD；164300）。在OPMD中，常见的（GCG）6野生型序列被发现扩展到病理性（GCG）7-13等位基因。
迟发性轻度 EDM 有时与常见骨关节炎难以区分（165720）。此外，Briggs 等人（1998）报道了 COMP 基因 C 末端的突变，导致正常身高的个体出现骨骼异常，包括早期骨关节炎。由于这些原因，Mabuchi 等人（2001）假设骨关节炎作为一种常见疾病可能处于 COMP 突变产生的表型分级的温和端。他们确定了外显子和外显子-内含子边界的序列，并鉴定了 COMP 基因中的 16 个多态性。他们使用涵盖整个 COMP 基因的 6 个多态性，检查了该基因与日本膝关节和髋关节骨关节炎患者的关联。骨关节炎组和对照组之间多态性的基因型和等位基因频率没有显着差异，单倍型也没有显着差异。
Mabuchi 等人（2003）报道了在 PSACH 和 EDM 患者中鉴定出 9 个新的 COMP 突变和 3 个复发的 COMP 突变。其中包括两种新型突变：跨越外显子-内含子连接的缺失导致外显子缺失（600310.0015），以及导致C端结构域截短的移码突变（600310.0016）。除新的外显子 18 突变外，其余突变影响 CLR 区域中高度保守的天冬氨酸或半胱氨酸残基。基因型-表型分析揭示了突变的位置和类型与身材矮小严重程度之间的相关性。与 CLR 和 COMP 基因其他位置的突变相比，第七个 CLR 的突变会导致更严重的身材矮小。第7个CLR中5-天冬氨酸重复序列（氨基酸469-473）内携带突变的患者体型极短（低于-6 SD）。具有缺失突变的患者明显比具有替代突变的患者矮。
Song et al.（2003）在 9 名韩国 PSACH 患者中的 9 名和 5 名韩国 EDM 患者中的 3 名中发现了 COMP 基因突变。确定的 8 个突变中有 3 个是新的。
Jakkula et al.（2003）在表现为肌肉无力、肌酸激酶中度升高和膝关节开始出现EDM的患者中发现了COMP基因突变（600310.0017）。他们认为胶原蛋白 IX-EDM 和 COMP-EDM 之间的临床和放射学重叠表明了共同的超分子复杂发病机制。
COMP 相关的骨骼发育不良（假软骨发育不全和多发性骨骺发育不良）的基因诊断很困难，因为 COMP 突变分散在整个基因中，并且存在 5 个额外的多发性骨骺发育不良疾病基因。Mabuchi et al.（2004）提出证据表明，与对照组相比，COMP突变患者的血浆COMP水平显着降低（p小于0.0001）。此外，与缺乏COMP突变的EDM患者相比，携带COMP突变的EDM患者血浆COMP水平显着降低（p = 0.001）。这些结果表明，测量循环 COMP 水平可能是诊断 PSACH，特别是诊断 EDM 的一种更简单、更快速且经济高效的方法。
腕管综合症2
在一个大的5代家族（家族1）中，腕管综合症对应到染色体19p12（CTS2; Li et al.（2020）对目标位点进行测序，发现COMP基因杂合错义突变（V66E；619161）。600310.0019）与疾病隔离。在第二个家族（家族2）中，受影响的个体同时表现出CTS和EDM，全外显子组测序揭示了COMP（600310.0017）中R718W取代的杂合性，这是一种与EDM1相关的已知复发突变。功能分析显示，原代肌腱细胞和软骨细胞中R718W突变体的分泌均减少，而V66E突变体的分泌仅在肌腱细胞中减少。作者指出，这可能解释了这两个家族的不同表型。
▼ 动物模型
为了研究COMP在体内的作用，Svensson等人（2002）培育了COMP缺失小鼠，发现它们没有表现出与假性软骨发育不全（177170）或多发性骨骺发育不良（132400）表型相关的解剖学、组织学或超微结构异常。软骨的 Northern 印迹和免疫组织化学分析表明，COMP 的缺乏并未被任何其他反应蛋白家族成员所补偿。Svensson et al.（2002）报道PSACH和EDM的表型不是由COMP量减少引起的，而是由其他机制引起的，例如由于COMP功能失调突变导致的折叠缺陷或细胞外组装异常。
PSACH 和 EDM 患者通常患有轻度肌病，其特征是血浆肌酸激酶水平轻度升高、肌纤维尺寸变化和/或小萎缩纤维。Pirog 等人（2010）在含有 T585M 突变的轻度 PSACH 小鼠模型中研究了骨骼肌、肌腱和韧带。T585M突变小鼠表现出进行性肌肉无力，与肌束膜和肌腱连接处中央核的肌纤维数量增加相关。突变肌腱和韧带中的胶原纤维直径更粗，并且在循环应变测试中肌腱变得更加松弛。Pirog等人（2010）推测PSACH-EDM中的肌病可能源于潜在的肌腱和韧带病理，这可能是胶原纤维结构异常的直接结果。
Suleman等人（2012）利用同源重组技术构建了一个敲入小鼠模型，该模型携带COMP基因中常见的D469del突变（600310.0004），该突变存在于大约三分之一的PSACH患者中。与作为显性疾病的人类 PSACH 表型相反，小鼠需要突变等位基因的两个拷贝才能形成可量化的软骨发育不良表型。突变动物出生时表现正常，但生长速度比野生型同窝动物慢，并出现短肢侏儒症。在突变小鼠的生长板中，软骨细胞柱数量减少且组织不良，并且突变COMP保留在细胞的内质网内。软骨细胞增殖减少，细胞凋亡增加且空间失调。与早期的研究不同，Suleman 等人（2012）在 PSACH 小鼠模型中没有观察到未折叠蛋白反应的证据。相反，微阵列分析发现与氧化应激、细胞周期调节和细胞凋亡有关的基因组的表达变化，与软骨细胞病理学一致。Suleman等人（2012）提出，由突变COMP表达引发的一种新型软骨细胞应激是PSACH发病机制的核心。
▼ 等位基因变异体（19个选例）：
.0001 假性软骨发育不全
组件，ASP472TYR
患有假性软骨发育不全（PSACH；177170），Hecht 等人（1995）证明了 COMP 基因第 1439 位核苷酸处的 G 到 T 颠换，导致 asp472 到 tyr 氨基酸取代。单核苷酸取代发生在 5 个 GAC 重复中的 1 个中，将 GAC 转化为 TAC。
.0002 假性软骨发育不全
比较，CYS468TYR
假性软骨发育不全的孤立病例（PSACH；177170），Hecht 等人（1995）观察到 COMP 基因第 1428 位核苷酸处有 G 到 A 的转变，导致 cys468 到 tyr 氨基酸取代。
.0003 假性软骨发育不全
COMP、3-BP DEL、459TCA
假性软骨发育不全的孤立病例（PSACH；177170），Hecht et al.（1995）观察到COMP基因1400-1402（TCA）核苷酸缺失，导致459丝氨酸缺失。
.0004 假性软骨发育不全
COMP、3-BP DEL、1430GAC
5例无关的假性软骨发育不全患者（PSACH；177170），其中包括来自 Hall 和 Dorst（1969）最初报道的家族中的 1 个家族，Hecht 等（1995）鉴定出一个 3-bp 缺失，删除了 COMP 基因 cDNA 核苷酸 1430-1445 处 5 个 GAC 重复序列中的 1 个。这导致钙结合位点中天冬氨酸残基的丢失。
Briggs et al.（1998）在 2 名散发性 PSACH 患者和 5 个家庭的受影响成员中，鉴定出 COMP 基因第 13 号外显子中 3 bp 缺失（delGAC 1430-1444）的杂合性，导致 5 个连续基因中的 1 个被删除。天冬氨酸残基对应于第七个钙调蛋白样重复序列中的密码子 469 至 473。作者指出，GAC 序列的重复性质不允许精确确定患者中删除的密码子。
在 3 名散发性 PSACH 患者中，Ikekawa 等人（1998）鉴定出外显子 13 中（GAC）5 三核苷酸重复区域内 3-bp 缺失的杂合性。Ikekawa 等人（1998）指出，与之前报道的患者一样由于这种突变，3名患者的表型都很严重，成年身高均不足110厘米。
Briggs and Chapman（2002）回顾了COMP基因中导致PSACH的突变，并使用从起始位点开始的核苷酸编号，将该核苷酸变化指定为1405-1419 delGAC，并将相应的蛋白质变化指定为delD（469-473）。这种突变被认为约占 PSACH 患者的三分之一。它是短三核苷酸重复的缩写；将该重复扩展为（GAC）6 和（GAC）7 由另外 2 个条目表示，分别为 600310.0012 和 600310.0011（Delot et al., 1999）。
变异函数
删除 COMP 3 型钙结合结构域中 5 个 asp 密码子中的 1 个，实质上删除了钙结合环 10 和 11 之间的单个 asp470 间隔区。 Kleerekoper 等人（2002）创建了重组突变 COMP 蛋白，该蛋白携带以下缺失： asp470，模仿 PSACH 患者中发现的缺失，发现这种缺失降低了 COMP 的钙结合能力。该结构域的钙结合是成核折叠所必需的。作者预测，突变的钙结合结构域的非结构化状态的持续存在将导致 COMP 在分化的 PSACH 和 EDM1 软骨细胞的粗面内质网中保留。
Dinser et al.（2002）通过在牛原代软骨细胞中表达突变型COMP（D469del）建立了假性软骨发育不全的细胞培养模型。他们表明，突变型 COMP 通过细胞内和细胞外致病途径发挥其有害作用。突变体 COMP 的过度表达导致细胞活力呈剂量依赖性下降。突变体 COMP 的分泌明显延迟，可能是由于与内质网中的伴侣的长期关联。细胞外基质缺乏有组织的胶原纤维，并显示出由突变型 COMP 形成的无定形聚集体。因此，假性软骨发育不全似乎是一种内质网贮积病，很可能是由突变型 COMP 的不正确折叠引起的。假性软骨发育不全患者的生长障碍可能是由于生长板软骨细胞死亡增加所致。突变蛋白对胶原纤维组装的显着干扰可能导致观察到的软骨和肌腱细胞外基质的失效。
.0005 骨骺发育不良，多发，1，严重
组件，ASP342TYR
患有严重多发性骨骺发育不良-1（EDM1；Briggs et al.（1995）在COMP基因中发现了一个从头杂合突变，导致第三个钙调蛋白样重复序列中的保守残基被asp342替换为tyr（D342Y）。该突变产生了 RsaI 限制性内切酶切割位点。
.0006 假性软骨发育不全
比较，CYS328ARG
来自患有中度严重假性软骨发育不全（PSACH；PSACH；Briggs et al.（177170），Briggs et al.（1995）发现了一个点突变的杂合性，该突变预测残基 328（cys328-to-arg；C328R）。该突变改变了 COMP 的第二个钙调蛋白样重复序列中的保守残基。这一变化产生了一个新的切割位点，该位点在所有 4 名受影响的家庭成员的基因组 DNA 中被鉴定出来，但没有在未受影响的个体中发现。
.0007 移至 600310.0004
.0008 骨骺发育不良，多发，1，轻度
计算机，ASN523LYS
南非一个家庭的受影响成员患有轻度多发性骨骺发育不良-1（EDM1；132400），Ballo et al.（1997）在COMP基因中发现了一个杂合的1594C-G颠换，导致asn523-to-lys（N523K）取代，从而改变了类钙调蛋白C端的残基蛋白质的区域。已有3代受影响个体。一对母亲和儿子的放射学检查结果包括股骨头变平和不规则，以及股骨远端和胫骨近端的关节内部分不均匀。股骨外侧髁发育不全。椎体终板轻度硬化和不规则，但未见明显扁平化。Ballo等人（1997）指出，该突变的鉴定表明，从轻度EDM到假性软骨发育不全的一系列表现都可以由COMP的结构突变产生。
.0009 骨骺发育不良，多发，1，严重
组件，ASN453SER
患有严重多发性骨骺发育不良-1（EDM1；R94-344家系）的患者 Briggs et al.（1998）在COMP基因的第13号外显子中发现了一个1383A-G转变，导致位于钙调蛋白样结构域7的asn453到ser（N453S）氨基酸取代。先证者是第一次就诊是在她 15 岁时，当时她身材矮小（身高 144 厘米），并主诉膝盖疼痛。双手正常。X光片显示手和臀部正常，但胫骨骨骺不规则，呈方形。她受影响的妹妹也身材矮小，膝盖和臀部受累。股骨头小且不规则，但畸形的严重程度比 EDM Fairbank 的其他病例稍微不那么引人注目。受影响的父亲膝盖受累，但臀部不受影响。受影响的祖母患有严重的髋关节发育不良，需要手术更换股骨头。
.0010 假性软骨发育不全
复合材料，ASP473GLY
散发性假性软骨发育不全（PSACH；177170），Ikekawa et al.（1998）描述了 11q 的间质缺失。在随后的序列分析中，（Ikekawa，1998）在COMP基因中发现了一个1418A-G转换，导致了asp473到gly（D473G）氨基酸的取代。删除显然是偶然的；由于突变是从头发生的（正常父母中不存在）并取代了高度保守的天冬氨酸残基，因此它可能是导致这种疾病的原因。
.0011 假性软骨发育不全
COMP、6-BP INS、（GAC）7
散发性假性软骨发育不全（PSACH；177170），Delot et al.（1999）鉴定了短三核苷酸重复序列（GAC）5的扩展，位于COMP基因的cDNA二核苷酸1430至1444处。该患者被发现为（GAC）7 等位基因杂合子。典型 PSACH 的诊断是在 3 岁时确立的。
.0012 骨骺发育不良，多发，1
COMP、3-BP INS、（GAC）6
多发性骨骺发育不良-1（EDM1；Delot et al.（1999）来自一个常染色体显性遗传的家族（132400），发现了短（GAC）5重复序列的扩展；该患者的（GAC）6 等位基因是杂合的。13岁时确诊为EDM1；据指出，她身材矮小，影像学异常仅限于长骨骨骺。受影响的母亲分别在 35 岁和 37 岁时接受了左右髋关节置换手术。先证者成年身高为153厘米，其患病母亲身高160厘米。相比之下，家里2名未受影响的女性身高分别为168和173厘米。一位兄弟受到的影响更为严重，16 岁时因膝内翻接受了双侧截骨术。先证者在34岁时接受了髋关节置换手术，此时获得了股骨头的软骨和肌腱。
.0013 严重假性软骨发育不全
COMP、GLY719ASP
Mabuchi等（2001）报道了一例严重的假性软骨发育不全（PSACH；177170），包括明显身材矮小以及脊柱和四肢畸形。该患者在COMP基因第18外显子第2156位核苷酸处发生G-A转变（GGT-GAT）。该突变预计会导致 C 端球状结构域中的 gly719 替换为 asp（G719D），并且是第一个在第七个钙调蛋白样重复之外发生突变的严重假性软骨发育不全表型病例。
.0014 假性软骨发育不全
比较，CYS348ARG
Unger et al.（2001）报道了一名患有假性软骨发育不全（PSACH；177170），由COMP基因中的cys348到arg突变引起，以及先天性脊椎骨骺发育不良（183900），由COL2A1基因突变（120140.0035）引起。这个孩子从母亲那里遗传了假性软骨发育不全，从父亲那里遗传了先天性脊柱骨骺发育不良。他的临床和放射学检查结果比单独任何一种疾病都更严重。
.0015 假性软骨发育不全
COMP、533-BP DEL、EX9
Mabuchi et al.（2003）描述了一名患有严重假性软骨发育不全（PSACH）患者的COMP基因从外显子9延伸到内含子9的533-bp缺失 177170）；他的身高低于-8 SD，并且他的关节受累是多发且严重的。异常等位基因会显着影响COMP蛋白的构象。
.0016 骨骺发育不良，多发，1，轻度
COMP、1-BP INS、2223C
患有轻度多发性骨骺发育不良-1（EDM1；EDM1；MED5）的患者 Mabuchi 等人（2003）描述了在 COMP 基因 C 端部分的核苷酸 2223 和 2224 之间插入的胞嘧啶。插入将密码子 742 从 AAT（asn）更改为 CAA（gln），移码将密码子 743 从 GAC（asp）更改为 TGA（ter）；该突变被标记为Asn742fsTer743。Asn742 是第一个受影响的氨基酸，是 N 连接糖基化的预测位点。插入导致密码子过早终止和截短的 COMP 蛋白。该突变紧接在 cys741 之后。尽管预计移码突变会产生相当大的截短蛋白质（短15个氨基酸），但表型效应很轻微。该家庭成员的髋关节和膝关节受累，但身材正常。因此，cys741之后的序列对COMP功能的影响可能很小。
.0017 骨骺发育不良，多发，1
腕管综合症 2，包括
电脑，ARG718TRP
多发性骨骺发育不良1
患有严重多发性骨骺发育不良-1（EDM1；132400），Mabuchi et al.（2003）在COMP基因的外显子18中发现了一个2152C-T转变，导致arg718到trp（R718W）的取代。
Jakkula 等人（2003）在患有 EDM1 的患者中发现了相同的突变，这些患者有肌肉无力、肌酸激酶中度升高以及从膝关节开始的 EDM。IX 胶原蛋白基因中未检测到致病突变。
腕管综合症2
一个4代大家庭（家族2）的受影响成员患有腕管综合征（CTS2；619161）以及EDM的迹象，Li et al.（2020）鉴定了COMP基因中c.2152C-T转变（c.2152C-T, NM_000095.3）的杂合性，导致R718W突变。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在人类基因组变异数据库中未发现。功能分析表明，与野生型 COMP 相比，原代肌腱细胞和软骨细胞中 R718W 突变体的分泌均减少。
.0018 假性软骨发育不全
COMP、3-BP DEL、1139GAC
患有中重度假性软骨发育不全（PSACH；177170），Briggs et al.（1995）鉴定了 COMP 基因外显子 10 中 3 bp 缺失的杂合性，该缺失从第四个钙调蛋白样重复中的（GAC）3 重复中消除了天冬氨酸残基的密码子。由于核苷酸1139-1147的重复序列，无法确定哪3个核苷酸被删除，从而消除了哪个天冬氨酸密码子（372-374）。一系列同向重复序列中缺失的发生表明，该突变是由 DNA 复制过程中滑动错配造成的。
在一名典型 PSACH 患者中，Briggs 等人（1998）鉴定出 COMP 基因中 3 bp 缺失（delGAC 1139-1147）的杂合性。患者的软骨细胞显示出在 PSACH 中观察到的特征性的粗面内质网层状包涵体。
Briggs and Chapman（2002）回顾了COMP基因中导致PSACH的突变，并使用从起始位点开始的核苷酸编号，将该核苷酸变化指定为1114-1122 delGAC，并将相应的蛋白质变化指定为delD（372-374）。
.0019 腕管综合症2
复合，VAL66GLU
在一个患有腕管综合征的5代大家庭（家族1）的受影响成员中，对应到染色体19p12（CTS2；619161），Li et al.（2020）鉴定了COMP基因外显子3中c.197T-A颠换（c.197T-A, NM_000095.3）的杂合性，导致val66-to-glu（V66E） N 端同五聚体形成卷曲螺旋结构域内的取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在人类基因组变异数据库中未发现。功能研究表明，原代肌腱细胞中 V66E 突变体的分泌减少，而软骨细胞中的分泌与野生型 COMP 一样有效。分级分析显示，V66E 取代破坏了 COMP 五聚化，并且突变型 COMP 不与细胞外基质（ECM）中的 I 型胶原蛋白（参见 120150）共定位，这表明适当的寡聚化对于初级腱细胞中充分的 COMP 分泌和整合非常重要进入 ECM 蛋白质复合物。野生型和突变型COMP在原代肌腱细胞中的共表达表明，V66E突变体损害了野生型COMP的分泌，表明显性失活效应。在 V65E Comp 突变（相当于人类 V66E 突变）的敲入小鼠模型中，作者观察到与野生型或 Comp -/- 小鼠相比，修复肌腱损伤的能力降低，这也与显性负效应一致。对患者肌腱细胞的超微结构和免疫组织化学分析显示，内质网应激增加和肌腱/韧带细胞死亡与炎症细胞和纤维化相关，作者指出这可能会进一步损害 ECM 结构。
