夏科-马里-图斯病，主要为中级 G；CMTDIG

有证据表明显性中间型腓骨肌萎缩症 G（CMTDIG）是由染色体 8p21 上的 NEFL 基因（162280）杂合突变引起的。

▼ 说明

CMTDIG 是一种常染色体显性神经系统疾病，具有高度可变的表型。大多数受影响的个体在第一或第二个十年内出现缓慢进展的远端运动无力和萎缩，导致步态不稳定和远端上肢损伤以及远端感觉障碍。受影响较严重的个体可能会出现高弓足和爪形手，并需要坐轮椅，而其他受影响的个体则较晚发病，病程较轻。电生理学研究倾向于显示中位运动神经传导速度（NCV）处于“中间”范围，即 25 至 45 m/s 之间（Berciano 等人，2017 年总结）。

Berciano等人（2017）在对中期CMT的综述中指出，在正中神经传导研究中，晚期轴突变性可能会诱发继发性脱髓鞘变化，导致NCV降低和复合肌肉动作电位（CMAP）减弱。因此，他们建议测试上臂、腋窝到肘部，可以更准确地评估 NCV 和 CMAP，并揭示中间表型（Berciano 等人的评论，2017）。

有关 CMTDI 遗传异质性的讨论，请参阅 606482。

▼ 临床特征

Zuchner等（2004）报道了一个具有异质性CMT表现的3代德国家庭。两名患者在 15 岁和 34 岁时报告出现下肢无力，一名患者在 4 岁时出现足部畸形，最年长的患者在 46 岁时出现耳聋。他们有缓慢进展的步态障碍以及与远端感觉障碍和反射减弱或消失。3 名患者患有高弓足，3 名患者上肢反射减弱，但临床手部受累很少。一对 21 岁的双胞胎是其中一名受影响者的儿子，尽管携带突变，但他们没有任何症状。目前尚不清楚最年长患者的耳聋是否与 CMT 有关。电生理学研究显示正中神经和尺神经运动神经传导速度（NCV）和复合动作肌电位（CMAP）正常。腓神经和胫神经的 NCV 轻度下降。2 名患者的腓肠神经活检显示大有髓轴突和再生有髓神经纤维簇减少，反映轴突萎缩、变性和再生。Zuchner et al.（2004）得出结论，脱髓鞘和髓鞘再生继发于原发性轴突功能障碍，并提出该家族的表型为“中度”CMT。

Fabrizi et al.（2007）报道了 2 名意大利同胞（E 系）患有 CMTDIG。在第一或第二个十年中，患者出现影响上肢和下肢的肌肉无力和萎缩，并伴有远端振动感丧失和反射消失。一名患者患有听力损失。1 例患者脑部影像学正常。正中神经的电生理学研究显示 NCV 下降（29 和 30 m/s），CMAP 下降，提示混合性轴突和脱髓鞘性神经病变。腓肠神经活检显示没有神经丝，仅包含微管，表明细胞骨架的结构改变。髓鞘也存在缺陷，Fabrizi et al.（2007）认为这是继发性变化。据报道，这对兄弟姐妹的父亲也受到了类似的影响。

Elbracht et al.（2014）报告了一个多代家庭的 8 名成员在婴儿期或幼儿期发病 CMTDIG。一名患者运动发育迟缓，行走时踮起脚尖，但其他患者从儿童期开始出现缓慢进展的步态异常，并在青春期恶化，通常伴有远端感觉障碍。年长的家庭成员表现出近端肌肉无力，一些人使用助行器。患者有足部畸形、反射减弱或无反射以及上肢不同程度的受累。中位运动 NCV 范围为 38 至 43 m/s，并且 CMAP 降低。肌电图显示其中 1 名患者出现一些肌病变化。腓肠神经活检显示慢性混合性轴突/脱髓鞘性多发性神经病，伴有髓神经纤维密度显着降低。许多有髓纤维表现出轴突萎缩，但也存在再生纤维以及髓磷脂异常。还观察到细胞器和囊泡物质的局部轴突积累。一名无关的患者（患者9）直到50岁时运动和感觉功能正常，随后出现远端肌肉无力和上下肢感觉障碍。他的实验室研究表明了 CMT 的中间形式。大多数患者血清肌酸激酶轻度升高。

Berciano 等人（2015）报道了一名西班牙妇女和她的 3 个儿子患有显性中间型 CMT。先证者是其中一个儿子，自婴儿期起就患有高弓足和非渐进性笨拙行走。17 岁时体检显示远端感觉障碍、反射消失、全身肌张力减退、下肢轻度痉挛并伴有足底伸肌反应。当时他并没有腓骨肌萎缩症或小腿麻痹症。这种疾病在他二十多岁的时候逐渐恶化，到了 39 岁时，他出现了严重的步态障碍，表现为步态摇摇晃晃，伴有痉挛，无法用脚后跟或踮起脚尖行走，高尔斯征阳性，表明近端受累。他还表现出小腿、前臂和手的肌萎缩，以及大腿的感觉障碍。其他家庭成员在第一或第二个十年内出现行走困难，与先证者类似，疾病的进展情况各不相同。上肢和下肢均受到影响。实验室研究显示血清肌酸激酶升高，电生理学研究显示正中神经出现中等NCV（34至43 m/s）。CMAP 相对保留。远端运动潜伏期延长，感觉神经动作电位（SNAP）无法获得或严重降低。肌电图显示慢性去神经支配。对更近端上肢神经节段的检查显示，中间 NCV 减慢，CMAP 振幅正常，与被归类为“显性中间 CMT”的家族一致。患者还表现出瞬目反射延长，表明中枢感觉通路功能障碍。大脑。Berciano et al.（2015）指出，中间CMT的患者可能由于原发性轴突变性而导致远端神经节段的CMAP振幅继发性降低。

Berciano等（2016）报道了一对西班牙母子，年龄分别为38岁和5，患有早发性CMT。母亲患有严重、复杂的神经系统疾病，伴有进行性小脑性共济失调和周围神经病变。她在三岁时就开始行走迟缓，十几岁的时候，她出现了渐进性笨拙、下肢和手部无力以及构音障碍。她三十多，坐轮椅。体格检查显示步态步态和明显的姿势不稳定，以及远端肌肉无力和萎缩、爪形手和高弓足。她还患有眼球震颤，可能存在异常平滑的追踪，以及眨眼反射减少或消失。脑成像显示小脑萎缩。她的上臂 NCV 为 47.5 m/s，与中间结果一致；中位运动 NCV 降低至脱髓鞘范围内。她的儿子运动里程碑延迟，开始出现临床反射消失，上臂 NCV 处于中等范围，但他没有明显的临床疾病。常见脊髓小脑共济失调（SCA）基因的分子分析排除了致病性突变。

▼ 遗传

Berciano et al.（2015）报道的CMTDIG在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Zuchner等人（2004）在德国CMTDIG第3代家族的4名受影响成员中发现了NEFL基因杂合错义突变（E396K；162280.0010）。该突变是通过对 NEFL 基因进行直接测序发现的，与该家族中的疾病分离。两名无症状的家庭成员也携带该突变：他们当时 21 ，可能表明与年龄相关的不完全外显率。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Fabrizi et al.（2007）在 2 个患有 CMTDIG 的意大利同胞（E 家族）中鉴定出 NEFL 基因中 E396K 突变的杂合性。

Elbracht et al.（2014）在婴儿期或幼儿期发病的多代家庭的 8 名成员以及 1 名不相关的 CMTDIG 患者（患者 9）中发现了 NEFL 基因 E396K 突变的杂合性。 50岁；他没有 CMT 家族史。具有相同突变的患者之间表型的差异表明存在额外的遗传修饰因素，并拓宽了与该突变相关的表型谱。没有对该变体进行功能研究。

Berciano 等人（2015）在西班牙 CMTDIG 家族的 4 名受影响成员中鉴定了 NEFL 基因 E396K 突变的杂合性。该变异是通过候选疾病基因的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实并与疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Berciano等人（2016）在一名患有CMTDIG的西班牙妇女和她的儿子中发现了NEFL基因的杂合错义突变（N98S；162280.0011）。该突变是通过外显子组测序发现的。没有对该变体进行功能研究。