集落刺激因子 2 受体，α; CSF2RA
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体，低亲和力，α 子单元；GMCSFR
HGNC 批准的基因符号：CSF2RA
细胞遗传学定位：Xp22.33 基因组坐标（GRCh38）：X:1,268,814-1,325,218（来自 NCBI）
▼ 说明
粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF，或CSF2；138960）通过与细胞表面受体结合来激活STAT5（601511）和其他信号通路，该受体由CSF2RA编码的配体结合α子单元和CSF2RB（138981）编码的非结合亲和力增强β子单元组成（铃木）等，2008）。
▼ 克隆与表达
Gearing等人（1989）利用表达克隆策略，从人胎盘cDNA文库中分离出了编码CSF2RA的cDNA，他们将其称为GMCSFR。推导的 400 个氨基酸前体蛋白具有 22 个氨基酸信号肽。该成熟蛋白由 378 个氨基酸组成，计算分子量为 43.7 kD，包含一个跨膜结构域、一个糖基化胞外结构域和一个短的胞质内尾部。Northern 印迹分析检测到多种显示 GMCSF 结合的造血细胞中 GMCSFR 的表达。
Raines等人（1991）在绒毛膜癌细胞中鉴定出一种截短的、可溶的低亲和力GMCSF受体形式。除了 97 个核苷酸缺失之外，编码可溶性受体的克隆在序列上与膜结合形式相同。该删除的 cDNA 的氨基酸序列预测蛋白质缺乏膜结合受体的 84 个 C 端氨基酸，包括跨膜和细胞质结构域，但在其 C 端含有 16 个不同的氨基酸。RNase 保护分析表明，该变异 cDNA 源自天然存在的 mRNA。已鉴定出其他几种造血素受体的可溶性受体，并且可能是此类受体的一般特征。选择性 mRNA 剪接很可能是产生可溶性对应物的机制。
▼ 基因结构
Rappold et al.（1992）发现CSF2RA基因跨度至少为45 kb。
▼ 测绘
Gough等人（1990）通过对一组小鼠-人体细胞杂交体的Southern印迹分析证明CSF2R基因位于X染色体上。来自正常男性的许多 DNA 样本携带该基因的 2 个等位基因的观察表明，等位基因也对应到 Y 染色体的可能性。在 65 名正常人中，23 名女性和 20 名男性对于片段 A 的等位基因是纯合的，而 8 名女性和 14 名男性是杂合子。Gough et al.（1990）通过原位杂交表明，CSF2R基因定位于X染色体短臂的尖端和Y染色体短臂的尖端（见425000），最有可能的定位是Xpter- p21 和 Ypter-p11.2。尽管这一信息与其在假常染色体区域（PAR）中的位置一致，但确凿的证据需要研究该基因座与性表型的分离。他们总共发现了 14 次信息丰富的雄性减数分裂，3 次重组事件；即，在 2 例中，女儿从父本 Y 染色体遗传了等位基因，在 1 例中，儿子从父本 X 染色体遗传了等位基因。因此，CSF2R 基因座位于 MIC2 基因座（313470）的远端，仅显示约 2.5% 的重组，并且映射靠近 PAR 边界。这是功能已知的基因首次定位到该区域，该区域大约有 2,500 kb。
Rappold et al.（1992）通过脉冲场凝胶电泳将CSF2RA基因定位在距端粒1,180至1,300 kb处，紧邻CpG岛B5。该基因显示出丰富的高变序列，并定义了许多信息丰富的限制性片段长度多态性。Rappold 等人（1992）提出，这些多态性可能有助于证明明显常染色体特征的假常染色体遗传，正如精神分裂症（Crow，1988）、大脑优势（Crow，1989）和歌舞伎化妆综合征所建议的那样。 （新川等，1988；147920）等。
Rappold（1993）详细讨论了X和Y染色体短臂和长臂末端存在的伪常染色体区域，分别覆盖2.6和0.4 Mb。
Disteche等（1992）通过原位杂交和连锁分析发现小鼠Csf2ra基因定位于染色体19。
▼ 基因功能
DiPersio et al.（1988）研究了GMCSF在大范围浓度下与正常人外周血细胞、骨髓、急性和慢性粒细胞白血病细胞以及许多已建立的人粒细胞和非粒细胞系的结合；因此，他们定义了受体。
Gearing等人（1989）发现，将GMCSFR cDNA转染到COS细胞中，可指导GMCSF受体的表达，该受体对人类GMCSF表现出单一类别的亲和力和特异性，但对白介素-3（IL3; 147740）。
Hayashida等人（1990）表明，高亲和力GMCSF受体以与IL2受体类似的方式由至少2个成分组成（见147730）。他们提议将低亲和力GMCSF受体指定为α子单元，并将他们鉴定并命名为KH97的“新”蛋白质指定为β子单元（见138981）。2 个子单元分别约为 80 和 120 kD。
Raines等人（1991）发现，编码截短的可溶性CSF2R亚型的变异cDNA的表达产生了一种分泌蛋白，该蛋白保留了其在溶液中结合CSF2的能力。
Kondo等人（2000）表明，克隆性共同淋巴祖细胞是一种骨髓驻留细胞，专门产生淋巴细胞（T、B和天然致命物细胞），可以通过外源性刺激重新定向到骨髓谱系。表达白细胞介素2受体（146710）和GMCSF受体。对 IL2 受体 β 链突变体的分析表明，粒细胞和单核细胞分化信号是由不同的细胞质结构域触发的，表明负责这些独特发育结果的信号通路是可分离的。最后，Kondo et al.（2000）表明内源性骨髓单核细胞细胞因子受体GMCSF和巨噬细胞集落刺激因子（CSF1R；164770）在更原始的造血干细胞上以低至中等水平表达，在共同淋巴祖细胞中不存在，并且在IL2（147680）诱导骨髓谱系后上调。Kondo et al.（2000）得出结论，细胞因子信号传导可以调节细胞命运决定，并提出淋巴定向的关键步骤是驱动骨髓细胞发育的细胞因子受体的下调。
25% 的 M2 亚型（AML-M2）急性髓系白血病中 X 或 Y 染色体缺失明显，而其他 AML 亚型中只有 1% 至 6% 缺失，这表明“隐性癌基因”参与其中M2 AML 的起源。假定的基因很可能位于 PAR 中，因为如果它位于 X 染色体中不与 Y 共享的部分，则不会预测 Y 染色体的类似损失，反之亦然。Gough et al.（1990）认为CSF2R可能是有问题的基因。骨髓祖细胞中两个基因拷贝的丢失或失活预计会导致细胞克隆无法对 GMCSF 做出反应，从而导致 M2 型白血病的相对未分化表型。
▼ 分子遗传学
肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见的肺部疾病，表面活性剂衍生的脂蛋白在肺泡内过度积聚，导致严重的呼吸窘迫。它是一种表面活性剂代谢紊乱。CSF2在PAP发病机制中的重要性已在人和小鼠中得到证实，其中CSF2信号传导是肺泡巨噬细胞表面活性剂分解代谢所必需的。Martinez-Moczygemba et al.（2008）利用流式细胞术发现一名因肺表面活性物质代谢功能障碍而患有PAP的4岁女孩的单核细胞中不存在CSF2RA（SMDP4；300770）。患者的母亲在所有单核细胞上表达CSF2RA，而患者的父亲和妹妹仅在单核细胞亚群上表达CSF2RA。CSF2刺激粒细胞诱导CD11B上调（ITGAM；120980）在母亲身上，但在病人身上却没有。核型分析显示，该患者有 1 个长度明显正常的 X 染色体和 1 个带有截短 Xp 臂且不与 PAR1 探针杂交的 X 染色体。RT-PCR 分析检测到患者家属的白细胞中有 CSF2RA 的表达，但患者的白细胞中没有检测到 CSF2RA 的表达。对CSF2RA基因11个编码外显子的PCR分析显示，患者DNA中存在外显子5至13（306250.0001）的缺失，为CSF2RA mRNA和蛋白的缺失提供了遗传基础。
Suzuki等人（2008）利用流式细胞术发现，2位患有PAP的姐妹以及所有接受测试的家庭成员的白细胞上都存在CSF2RA和CSF2RB。然而，蛋白质印迹分析显示，受影响的姐妹只表达截短形式的CSF2RA，而她们的父亲是正常和截短形式的杂合子，而她们的母亲只表达正常的CSF2RA。在姐妹中，CSF2 结合和 CSF2 依赖性信号传导严重减少，但并未消除，并且她们的 CD11B 刺激测试异常。Suzuki et al.（2008）在受影响的姐妹中发现了 CSF2RA 基因的突变，导致 gly174 变为 arg（G174R；306250.0002）替代。父亲是 G174R 突变杂合子，但母亲只有野生型 CSF2RA。PCR 分析显示，姐妹们及其母亲的 CSF2RA 拷贝数减少，但父亲的 CSF2RA 拷贝数没有减少。FISH 分析表明，姐妹和母亲的 1 X 染色体中存在 1.6 Mb 的 PAR1 缺失，包括 CSF2RA 基因。Suzuki et al.（2008）得出结论，PAP可能是由影响CSF2RA基因的复合杂合异常引起的，并且CSF2信号对于人类表面活性剂稳态至关重要。
▼ 动物模型
Schweizerhof et al.（2009）提出了GCSF（CSF3；138970）和GMCSF介导骨癌疼痛和肿瘤-神经相互作用。与对照组相比，在骨肿瘤引起的疼痛的小鼠肉瘤模型中，骨髓裂解物和邻近结缔组织中检测到这两种因子的水平有所增加。功能受体GCSFR（CSF3R；138971）和GMCSFR在骨基质中的周围神经和背根神经节中表达。GMCSF使神经对体外和体内的机械刺激敏感，增强CGRP（114130）的释放，并引起皮肤感觉神经末梢的萌芽。在小鼠肉瘤模型中，GCSF 和 GMCSF 信号的 RNA 干扰导致肿瘤生长和神经重塑减少，并消除骨癌疼痛。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 表面活性剂代谢功能障碍，肺，4
CSF2RA、EX5-13DEL
一名4岁女孩患有肺泡蛋白沉积症（SMDP4；300770），Martinez-Moczygemba 等人（2008）鉴定出 CSF2RA 基因中外显子 5 至 13 的缺失。核型分析显示，患者的另一个 X 染色体有一个截短的 Xp 臂，该臂不与含有 CSF2RA 的假常染色体区域 1 的探针杂交。患者的母亲在所有单核细胞上表达CSF2RA，而患者的父亲和妹妹仅在单核细胞亚群上表达CSF2RA。CSF2（138960）刺激粒细胞诱导CD11B（ITGAM；120980）在母亲身上，但在病人身上却没有。RT-PCR 分析检测到患者家属的白细胞中有 CSF2RA 的表达，但患者的白细胞中没有检测到 CSF2RA 的表达。
.0002 表面活性剂代谢功能障碍，肺，4
CSF2RA、GLY174ARG
Suzuki et al.（2008）在患有肺泡蛋白沉积症（SMDP4；SMDP4；300770），一名6，另一名8岁。该突变导致 gly174 替换为 arg（G174R），从而改变了 CSF2RA 蛋白中 11 个潜在 N-糖基化位点中的 1 个。蛋白质印迹分析显示，受影响的姐妹只表达截短形式的CSF2RA，而她们的父亲是正常和截短形式的杂合子，而她们的母亲只表达正常的CSF2RA。在姐妹中，CSF2（138960）结合和CSF2依赖性信号传导严重减少，但并未消除，并且CD11B（120980）刺激试验异常。父亲是 G174R 突变杂合子，但母亲只有野生型 CSF2RA。PCR 分析显示，姐妹们及其母亲的 CSF2RA 拷贝数减少，但父亲的 CSF2RA 拷贝数没有减少。FISH 分析表明，姐妹和母亲的 1 X 染色体中存在 1.6 Mb 的假常染色体区域 1 缺失，包括 CSF2RA 基因。将具有 G174R 突变的 CSF2RA 转染至 293 细胞中，在生理 CSF2 浓度下再现了 CSF2 信号传导缺陷。在高 CSF2 浓度下，与指标患者中观察到的情况类似，信号传导得到部分挽救，从而为两姐妹的缓慢疾病进展提供了分子解释。
