小头畸形 4，原发性，常染色体隐性；MCPH4
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体隐性遗传原发性小头畸形 4（MCPH4）是由 CASC5 基因（KNL1；KNL1；609173）位于染色体 15q15 上。
▼ 说明
原发性小头畸形（MCPH）是当一个人的头围比年龄和性别匹配的人群平均值低3个标准差以上且智力低下，且没有其他相关畸形且没有明显病因的临床诊断。大多数原发性小头畸形病例表现出常染色体隐性遗传模式（Woods 等人总结，2005）。
有关原发性小头畸形的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 MCPH1（251200）。
▼ 临床特征
Jamieson et al.（1999）报道了4名兄弟姐妹，其父母为摩洛哥近亲所生，患有原发性小头畸形（头围-5至-6 SD）。患者还存在整体生长不良和智力低下的情况。先证者的脑CT扫描显示脑室扩大，但没有其他异常。
Genin 等人（2012）对 Jamieson 等人（1999）报告的家庭进行了跟踪，并报告了另外 2 个类似受影响的家庭。他们都是近亲，都是摩洛哥人，来自相距约 50 公里的小村庄。所有患者头围均为-4至-7标准差，轻度至中度智力低下。身材和运动发育正常；没有人出现癫痫发作或神经功能缺损。
Saadi et al.（2016）描述了一个阿尔及利亚近亲家庭的 4 名同胞患有原发性小头畸形。父母注意到出生时头围较低。精神运动发育迟缓，所有受影响的个体在 18 个月大时开始行走，并且语言流畅度下降，只能说几个单词。患者年龄在23岁至29岁之间，有明显的言语迟缓和中度至重度认知缺陷。他们无法书写、阅读、计算或确认自己的年龄。两人难以孤立进食、行走和穿衣。所有人都有倾斜的额头、粗眉毛、一字眉和低鼻小柱。头围范围为低于年龄和性别平均值的 -3 至 -4 标准差，并且所有人都身材矮小。2 名同胞的脑部 MRI 显示其中一名患者大脑较小、额叶缩短、枕角扩张、小脑蚓部发育不全，而另一名患者则只有一个小大脑。
Zarate et al.（2016）报道了一名患有原发性小头畸形的非裔美国男性婴儿。男孩出生时体重3.08公斤，身长49.5厘米，眼周长31.1厘米。虽然他的身长和体重测量值在出生第一年在低年龄和正常之间波动，但他的 OFC 始终低于年龄的 -3 SD。7 个月大时的 MRI 显示简化的脑回模式和非常轻微的髓鞘形成延迟。17 个月大时，他患有严重的小头畸形（-4.88 SD），但已达到正常的里程碑。
▼ 遗传
Jamieson等（1999）报道的原发性小头畸形家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
Jamieson 等人（1999）报道了一个新基因座的纯合性定位，他们将其命名为 MCPH4，位于一个患有原发性小头畸形的近亲摩洛哥家族的 15q15-q21 处。Genin等人（2012）通过Jamieson等人（1999）报告的家族纯合性图谱，将候选区域缩小到15q14-q15的3.7-Mb区间，排除了CEP152基因（613529）。
▼ 分子遗传学
通过纯合性作图和候选基因测序，在 3 个原发性小头畸形的摩洛哥家系中，包括 Jamieson 等人（1999）最初报道的家系，Genin 等人（2012）发现了一个纯合错义突变（M2041I；CASC5基因（609173.0001）中的609173.0001）。所有患者均未出现 CEP152 基因突变。单倍型分析表明存在创始人效应。该突变预计会使外显子剪接增强子失活，并被证明会导致异常剪接和产生缺乏外显子 18 的转录本，并导致过早终止。然而，在患者类淋巴母细胞中也发现了正常的 CASC5 蛋白水平。患者淋巴母细胞没有显示有丝分裂异常，生长速度没有变化，也没有微核。免疫荧光研究显示患者成纤维细胞中 CASC5 表达没有缺陷，有丝分裂纺锤体正常。没有患者发展为白血病，这与非神经细胞中正常的 CASC5 功能一致。尽管这种突变的CASC5在患者的淋巴母细胞和成纤维细胞中似乎功能正常，但Genin等人（2012）推测它可能仅在神经细胞中表达该缺陷。
在患有原发性小头畸形的阿尔及利亚近亲家庭的受影响成员中，Saadi 等人（2016）在 CASC5 基因中发现了相同的 M2041I 突变的纯合性，这与 Genin 等人（2012）在摩洛哥家庭中发现的相同。单倍型分析支持共同祖先的存在。
Zarate等人（2016）在一名患有原发性小头畸形的非洲裔美国男性婴儿中鉴定出一个从头移码突变（609173.0002）和一个母系遗传错义突变（D2178G；CASC5基因突变（609173.0003）。在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现移码突变；ExAC 数据库中 D2178G 突变在一般人群中的出现频率较低，但主要出现在非洲血统的患者中，该人群中杂合次要等位基因频率为 0.0034。
排除研究
Genin等人（2012）直接对一组原发性小头畸形患者的CASC5基因进行了测序，其中包括来自近亲家庭的3名MCPH4位点纯合的先证者，没有发现任何额外的突变，表明CASC5突变是一个罕见的原因小头畸形。
▼ 命名法
虽然根据Guernsey等人（2010）的报告，MCPH4最初被认为是由于染色体15q21上的CEP152基因突变所致，但Genin等人（2012）后来在最初的研究中发现了15q14上CASC5基因的突变。 MCPH4 家族（Jamieson et al., 1999）。由CEP152基因突变引起的小头畸形现在被命名为MCPH9（614852），由CASC5基因突变引起的小头畸形现在被命名为MCPH4。
