整联蛋白, α-2; ITGA2

极晚激活蛋白 2 受体，α-2 子单元
VLA2 受体，α-2 子单元；VLAA2
CD49B
糖蛋白Ia
GP Ia

HGNC 批准的基因符号：ITGA2

细胞遗传学定位：5q11.2 基因组坐标（GRCh38）：5:52,989,352-53,094,779（来自 NCBI）

▼ 说明

ITGA2基因编码α-2整联蛋白，这是一种称为GP Ia的膜糖蛋白，在多种细胞类型中表达，包括巨核细胞和血小板。在血小板中，GP Ia 与 GP IIa 形成复合物（ITGB1; 135630），代表细胞表面的胶原蛋白受体之一（Noris 等人总结，2006）。

该蛋白最初被鉴定为极晚激活蛋白（VLA），是首先在激活的人 T 淋巴细胞上鉴定的异二聚体细胞表面糖蛋白家族。随后显示 VLA 存在于多种细胞类型中，包括成纤维细胞和血小板。已鉴定出 VLA1 至 VLA6 六种形式，每种形式均由与公共 ITGB1 β 链（VLA-β）相关的不同 α 链（编号 α-1 至 α-6）组成。GP Ia代表VLA2的VLA-α-2成分（Woods等人总结，1989）。

▼ 克隆与表达

Takada和Hemler（1989）从人肺成纤维细胞的核苷酸序列中推导出GP Ia的完整氨基酸序列。成熟的多肽由 1,152 个氨基酸组成，包含一个跨膜结构域和一个短的胞质片段。尽管与其他整联蛋白α子单元（例如ITGA1，192968）相比，整体序列同源性为18%至25%，但GP Ia包含相似的半胱氨酸残基和阳离子结合结构域分布。GP Ia 的一个主要特征是存在 191 个氨基酸插入片段（“I 结构域”），其中包含与胶原蛋白相互作用的潜在位点。

▼ 基因结构

Jacquelin et al.（2001）指出，ITGA2基因的近端5-引物调控区在相对于转录起始位点的-92至-30核苷酸内包含一个核心启动子，以及上游增强子和沉默子元件。启动子内部及其上游有 2 个已确认的 Sp1（189906）/Sp3（601804）结合位点。Jacquelin et al.（2001）证实，位于-107至-99核苷酸处的第三个共有Sp1结合序列也是有功能的。

▼ 测绘

Jaspers et al.（1991, 1991）通过几种孤立的方法将VLA2受体（CD49B）的α-2子单元定位到染色体5：在人-小鼠杂交细胞系中在蛋白质水平上表达子单元，如用单克隆抗体通过免疫荧光检测；使用源自已知 α-2 cDNA 序列的引物对人-小鼠杂交体进行 PCR 探测；并用 cDNA 探针进行原位杂交。最后一种方法将 CD49B 定位于 5q23-q31。

▼ 基因功能

Inoue et al.（2003）鉴定出一种胶原蛋白（见COL1A1；120150）肽专门与 α-2-β-1 整联蛋白结合，并在人血小板在胶原蛋白包被的表面上铺展期间产生基于酪氨酸激酶的细胞内信号传导。Gp6（605546）-Fc受体γ链缺陷的小鼠血小板（FCERIG; 147139）对胶原蛋白肽表现出类似的反应。两种反应均被 α-2-β-1 阻断所抑制。α-2-β-1使用的细胞内信号级联与GP6信号传导具有许多共同特征，包括Src激酶（见190090）和磷脂酶C γ-2（PLCG2; 600220）。Inoue et al.（2003）得出结论，α-2-β-1在胶原蛋白激活血小板和控制血栓形成中发挥作用。

Fan et al.（2018）利用RNA测序分析发现，小鼠Cd49b在激活的调节性T（Treg）细胞中表达，这些细胞富集于脉管系统和皮肤中，并表现出增强的迁移和循环特性。对 T 细胞缺陷小鼠的分析表明，Cd49b 阳性 Treg 细胞比其他 Treg 细胞更具抑制性，但 Cd49b 本身对于 Treg 功能并不是必需的。比较 Cd49b 阳性和阴性 Treg 细胞的共享库表明，Cd49b 阳性 Treg 细胞源自皮肤和外周淋巴结归巢的 Cd49b 阴性 Treg 细胞，这些细胞经历了广泛的增殖，导致介导转录变化它们再循环到炎症部位以抑制炎症的能力。

有关由于 GPIa/GPIIa 复合物血小板表达减少而导致血小板型出血性疾病的生化证据的讨论，请参见 BDPLT9（614200）。

同种抗体

Kiefel等人（1988）在4名新生儿同种免疫性血小板减少症（NAIT）儿童母亲的血清中发现了一种血小板特异性同种抗体，抗-Br（a），它定义了一种与以前已知的所有血小板同种抗原明显不同的抗原。4位父亲均为Br（a）阳性，而母亲均为Br（a）阴性。德国人群中该抗原的出现频率约为 20%。在演示新的同种异体抗原时，Kiefel 等人（1988）使用了他们的糖蛋白特异性酶免疫测定法。

由针对血小板特异性抗原 Br（a）的抗体引起的 NAIT，也称为 HPA-5b，是欧洲人群中第二常见的 NAIT 类型（Mueller-Eckhardt 等，1989）。抗Br（a）在日本排名第一。胎儿母体 Br（a）或 HPA-5a 不亲和预计非常罕见，因为 Br（b）的表型频率很高，约为 99%，并且由此产生的 Br（a）纯合母亲数量非常少，约为 1 %。Bettaieb等（1991）和Kiefel等（1991）报告了3个家庭中4例由抗Br（b）引起的NAIT。Bettaieb等人（1991）报告的病例中母亲患有May-Hegglin异常（155100）；7 名无关的 May-Hegglin 受试者的血清中不含血小板特异性抗体。Kaplan等（1991）报道了39例涉及Br（a）抗原的NAIT病例。

Woods等人（1989）发现2名无关的系统性红斑狼疮（SLE；SLE；152700）含有免疫沉淀血小板 GP Ia 和血小板 GP IIa 的抗体。其中一名患者多次怀孕，另一名患者多次输血。这些 SLE 抗体具有同种反应性，因为它们从 22 个正常供体血小板中的 5 个中沉淀出 VLA 分子，并且不与狼疮患者自身的血小板发生反应。同种异体抗原被称为Hc（a）。由于只有大约 5% 的 SLE 患者具有 VLA 反应性同种抗体，Woods 等人（1989）得出结论，这 2 名确实具有抗体的患者可能是 VLAA2 基因座上同种抗体无反应性等位基因的纯合子。作者指出，Hc（a）抗原与同种异体抗原Zav（a）和同种异体抗原Br（a）相同。

Santoso等人（1993）证明糖蛋白Ia的单一氨基酸多态性是血小板同种抗原Br（a）和Br（b）的基础。

Santoso等人（1999）在新生儿同种免疫性血小板减少症的严重病例中鉴定出一种新的血小板特异性同种抗原，称为Sit（a）。Sit（a）同种异体抗原在德国人群中出现频率较低（1/400）。免疫化学研究表明，Sit（a）表位位于血小板糖蛋白Ia上。来自Sit（a）阳性血小板的ITGA2 cDNA的核苷酸序列分析显示2531C-T转变，导致thr799-to-met二态性。对22例Sit（a）阴性正常个体的基因组DNA分析表明，thr799 to met由同义密码子ACG和ACA编码，分别占90.9%和9.1%。使用限制酶 MaeIII 对来自 100 名供体的 DNA 进行 PCR-RFLP 分析表明，GP Ia 的 met799 形式仅限于 Sit（a）阳性表型。Sit（a）阳性个体的血小板聚集反应对胶原蛋白的反应减弱，表明thr799-to-met突变影响GP Ia/IIa复合物的功能。

▼ 分子遗传学

Kunicki等人（1997）在ITGA2基因的编码区内鉴定出2个沉默的连锁多态性807C-T和873G-A，它们与GP Ia/IIa表面表达相关。在来自807T纯合子的血小板中发现高表面表达，而在来自807C纯合子的血小板中发现低表面表达。

Kritzik等人（1998）证明ITGA2基因中的核苷酸多态性与血小板α-2/β-1密度的差异相关，并且该密度与全血中血小板与I型胶原的附着率相关。GP Ia 807C-T 基因多态性与年轻个体非致命性心肌梗死和中风的关联证明了这些发现可能产生的临床影响（Santoso et al., 1999；卡尔森等人，1999）。

Von Beckerath等（2000）研究了这些多态性与冠状动脉支架术后30天内主要心脏不良事件的关系。冠状动脉支架置入术已成为症状性冠状动脉疾病最常见的干预措施。与单纯血管成形术相比，支架置入术可以提高初次成功率并降低再狭窄率。然而，早期血栓事件仍然是冠状动脉支架置入术的一个严重问题。冠状动脉支架的放置会引起显着的血小板活化。Von Beckerath等（2000）发现807C-T基因型对冠状动脉支架置入术后主要不良事件没有显着影响。

Jacquelin et al.（2001）指出ITGA2的5-prime调控区包含2个二态性位点：-92C-G，位于Sp1结合位点的下游，以及-52C-T，位于2个Sp1/Sp3之间-结合位点。他们之前表明，-52C-T 变化会导致 Sp1/Sp3 与邻近位点的结合减少、ITGA2 转录减少以及血小板 α-2/β-1 密度降低。Jacquelin等人（2001）利用人类巨核细胞系表明-92C-G的变化也显着降低了ITGA2的转录。此外，-92C-G和-52C-T变化协同作用降低ITGA2转录率。