跨膜蛋白酶，丝氨酸 6；TMPRSS6

基质酶2

HGNC 批准的基因符号：TMPRSS6

细胞遗传学定位：22q12.3 基因组坐标（GRCh38）：22:37,065,436-37,110,536（来自 NCBI）

▼ 说明

TMPRSS6基因编码matriptase-2，一种抑制铁调素（HAMP；606464）通过裂解膜结合血幼素（HJV；608374），以及其他功能（Silvestri 等人总结，2009）。

▼ 克隆与表达

TMPRSS6 编码 811 个氨基酸的 II 型血浆蛋白。在人类和小鼠中，TMPRSS6 表达的主要部位是肝脏。TMPRSS6具有C端胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶结构域、3个A类低密度脂蛋白受体结构域、2个CUB结构域和近膜SEA结构域（Du等人总结，2008）。

▼ 测绘

Finberg et al.（2008）指出TMPRSS6基因定位于染色体22q12-q13。

▼ 基因结构

Ramsay et al.（2009）指出TMPRSS6基因包含18个外显子。

▼ 分子遗传学

对5个多重难治性缺铁性贫血家族的研究（IRIDA；Finberg 等人（2008）建立了与 22q12-q13 的连锁关系，并证明了 TMPRSS6 基因中每个家族的序列变异。受影响的个体携带移码突变、剪接突变或错义突变，改变了从人类到河豚（609862.0001-609862.0008）的TMPRSS6同源物中保守的残基。在3个家族中，发现了双等位基因突变；在另外两个中，无法排除测序未检测到的第二个突变。在 2 例散发病例中也发现了双等位基因突变。所有 TMPRSS6 突变均位于外显子 8 的远端，编码多个保守结构域的区域，最显着的是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶域。IRIDA 患者尿铁调素（606464）水平异常升高。

Guillem等人（2008）在IRIDA患者中鉴定出TMPRSS6基因的2个无义突变（609862.0009和609862.0010）存在复合杂合性，证实了Finberg等人（2008）的发现。Guillem 等人（2008）报道的该患者的铁调素水平异常正常，表明铁调素下调有缺陷。

Ramsay等人（2009）在表现出IRIDA表型的同卵西班牙双胞胎女孩中鉴定了TMPRSS6基因（609862.0011和609862.0012）突变的复合杂合性。

Guillem et al.（2012）发现，在 IRIDA 患者中转染具有错义 TMPRSS6 突变（E114K、L235P、Y418C 和 P765A）的 Huh7 血色病细胞保留了抑制 HAMP 启动子的能力，尽管程度低于野生型。然而，突变体显示出不可检测的蛋白酶活性水平，并且无法自动切割并形成激活的 30-kD TMPRSS6 片段。研究结果表明，这些错义突变可能会引起蛋白质构象的变化，从而降低 TMPRSS6 酶原激活所需的切割位点的可及性。Guillem et al.（2012）建议，用于评估 TMPRSS6 突变功能相关性的铁调素抑制测定应谨慎解释。然而，Silvestri等人（2013）发现，将Guillem等人（2012）鉴定的4个错义突变转染到Hep3B细胞中会导致抑制HJV依赖性铁调素激活的能力受损。Silvestri et al.（2013）的结论是，没有简单的方法来评估TMPRSS6变体的功能，测量患者血清hepcidin可能是更好的测试。

有关 TMPRSS6 基因变异与作为数量性状的血红蛋白水平之间关联的讨论，请参阅 613284。

▼ 动物模型

Du et al.（2008）描述了“面具”：一种隐性的、化学诱导的突变体表型，其特征是身体（但不是面部）毛发逐渐脱落和小细胞性贫血。掩模表型是由高水平铁调素引起的膳食铁吸收减少造成的，也是由于跨膜丝氨酸蛋白酶 6 基因 Tmprss6 的剪接缺陷造成的。作者证明，正常 TMPRSS6 蛋白的过度表达会抑制 Hamp 启动子的激活，并且 TMPRSS6 胞质结构域通过近端启动子元件介导 Hamp 抑制。Du et al.（2008）得出结论，TMPRSS6 是检测铁缺乏并阻断 Hamp 转录、从而增强膳食铁吸收的途径的重要组成部分。

Lenoir等人（2011）发现，小鼠中Bmp6（112266）和Tmprss6的双重敲除可以挽救Tmprss6 -/- 小鼠中观察到的缺铁性贫血，尽管铁调素的表达受到与Bmp6 -/- 小鼠相同程度的抑制。Tmprss6 -/- 小鼠中 Bmp6 杂合缺失通过降低铁调素基因表达和增加血浆和肝脏铁水平部分纠正了全身铁稳态。Lenoir等人（2011）得出结论，BMP6是HJV的生理配体，TMPRSS6对HJV膜表达的调节严格控制了BMP6信号传导。

▼ 历史

Velasco 等人（2002）描述 TMPRSS6 基因克隆、表达和作图的文章应期刊编辑的要求被撤回，因为图 6 和图 8 中的数据问题尚未解决。

▼ 等位基因变异体（13个选例）：

.0001 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6，2-BP INS，1906GC

一个土耳其近亲家庭患有铁难治性缺铁性贫血（IRIDA；206200），Finberg et al.（2008）发现TMPRSS6基因1906_1907insGC中的2-bp插入具有纯合性，导致蛋白酶结构域（K636fs）中从lys636开始发生移码。

.0002 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6，1-BP DEL，1813G

北欧一个患有铁难治性缺铁性贫血的家庭（IRIDA；206200），Finberg et al.（2008）检测到 TMPRSS6 基因突变的复合杂合性：1-bp 缺失（1813delG）导致蛋白质蛋白酶结构域（A605fs）开始移码，以及剪接位点突变（ 609862.0003）。

.0003 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、IVS13DS、GA、+1

北欧铁难治性缺铁性贫血家系 TMPRSS6 基因 1 等位基因（IRIDA；206200），Finberg et al.（2008）在TMPRSS6基因IVS13G-A+1的内含子13中发现剪接位点突变。另一个等位基因携带 1-bp 缺失（609862.0002）。

.0004 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、IVS16DS、GC、+1

尼日利亚一个非近亲结婚家庭患有难治性缺铁性贫血（IRIDA；206200），Finberg et al.（2008）检测到父本等位基因（IVS16G-C+1）TMPRSS6基因内含子16存在剪接位点突变。不排除母体等位基因上存在测序无法检测到的突变，例如大缺失。

.0005 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、GLY442ARG

北欧一个非近亲结婚的铁难治性缺铁性贫血家庭（IRIDA；206200），Finberg et al.（2008）发现TMPRSS6基因突变存在复合杂合性。一个等位基因在1324位核苷酸处携带G到A的转变，导致CUB（补体因子C1r/C1s、海胆胚胎生长因子和骨形态发生蛋白）结构域中的argy（G442R）被arg取代。另一个等位基因也携带错义突变（609862.0006）。

Silvestri等人（2009）通过HeLa细胞的体外功能表达研究证明，G442R突变蛋白正常靶向质膜，但在裂解膜结合血幼素（HJV；HJV；608374）尽管可检测到与 HJV 的物理相互作用。铁调素（HAMP；与野生型蛋白相比，G442R 突变蛋白的表达仅部分受到抑制（606464）。

.0006 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、ASP521ASN

北欧一个患有铁难治性缺铁性贫血的家庭（IRIDA；Finberg et al.（2008）在TMPRSS6基因的第13号外显子中发现了一个1561G-A转换，导致该蛋白的LDLRA结构域（LDL受体A类）中由asp521到asn（D521N）的取代。206200）。在另一个等位基因上发现了另一个错义突变（609862.0005）。

Silvestri等人（2009）在一名患有IRIDA的法国男孩中发现了D521N突变和E522K突变（609862.0013）的复合杂合性。Silvestri等（2009）通过HeLa细胞体外功能表达研究证明，D521N突变蛋白部分保留在高尔基体中，在质膜上表达量较低。尽管可检测到与 HJV 的物理相互作用，但突变蛋白在裂解膜结合的 HJV 方面无效。与野生型蛋白相比，D521N 突变蛋白仅部分抑制铁调素表达。

.0007 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、TYR355TER

一名患有铁难治性缺铁性贫血散发病例的非洲裔美国人（IRIDA；206200），Finberg et al.（2008）发现TMPRSS6基因突变存在复合杂合性。一个等位基因携带 1065C-A 颠换，导致蛋白质 CUB 结构域中密码子 355 处提前终止（Y355X）。另一个等位基因携带移码突变（609862.0008）。

.0008 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6，1-BP DEL，1383A

一名患有铁难治性缺铁性贫血散发病例的非洲裔美国人（IRIDA；206200），Finberg et al.（2008）检测到TMPRSS6基因1383delA中有1个bp的缺失，导致该蛋白的LDLRA结构域（E461fs）开始发生移码。在另一个等位基因上发现了无义突变（609862.0007）。

.0009 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、TYR393TER

一名 18 个月大男孩患有难治性缺铁性贫血（IRIDA；206200），Guillem et al.（2008）鉴定了TMPRSS6基因突变的复合杂合性：外显子10中的1179T-G颠换，导致tyr393-to-ter（Y393X）取代，以及外显子中的1795C-T转换15，产生arg599-to-ter（R599X；609862.0010）替代。在口服铁剂治疗失败后，该男孩对静脉铁剂治疗有临床反应。患者的 Hepcidin（606464）水平异常正常，表明 Hepcidin 下调有缺陷。值得注意的是，该患者有一个异卵双胞胎姐妹，她未受影响且为 R599X 突变杂合子。

.0010 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、ARG599TER

讨论铁难治性缺铁性贫血（IRIDA；IRIDA；206200），Guillem 等人（2008），参见 609862.0009。

.0011 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、4-BP INS、2172CCCC

Ramsay et al.（2009）描述了患有铁难治性缺铁性贫血（IRIDA；IRIDA；206200），他们是 TMPRSS6 基因 2 个突变的复合杂合子：外显子 16 中的 4 bp 插入（2172insCCCC），导致在催化丝氨酸残基之前预测终止的移码，以及二核苷酸取代（467C-A 和外显子 3 中的 468C-T），导致胞外干区的 SEA 结构域由 ala118 替换为 asp（A118D）。两种变体 matriptase-2 蛋白酶的功能分析显示对铁调素转录的抑制无效。A118D 突变导致分子内结构失衡，损害了 matriptase-2 的激活。Ramsay et al.（2009）得出结论，影响催化结构域以外的蛋白酶区域的突变可能对铁缺乏期间matriptase-2的调节作用产生深远的影响。

.0012 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、ALA118ASP

讨论西班牙单卵双胞胎女孩患有铁难治性缺铁性贫血（IRIDA；Ramsay 等人（2009），参见 609862.0011（206200）。

.0013 难治性缺铁性贫血

TMPRSS6、GLU522LYS

一名患有难治性缺铁性贫血的法国男孩（IRIDA；206200），Silvestri et al.（2009）鉴定了TMPRSS6基因中2个突变的复合杂合性：D521N（609862.0006）和外显子13中的1564G-A转变，导致glu522到lys（E522K）取代。预计这两种突变都会影响 LDLRA 结构域。Silvestri等（2009）通过HeLa细胞体外功能表达研究证明，E522K突变蛋白部分保留在高尔基体中，在质膜上表达量较低。该突变蛋白不能有效裂解膜结合血幼素（HJV；608374），尽管与 HJV 存在可检测到的物理相互作用。与野生型蛋白相比，E522K突变蛋白仅部分抑制Hepcidin（606464）的表达。