SOS RAS/RAC 鸟嘌呤核苷酸交换因子 1; SOS1
SON OF SEVENLESS, 果蝇，同源物 1
SOS1 鸟嘌呤核苷酸交换因子
HGNC 批准的基因符号：SOS1
细胞遗传学定位：2p22.1 基因组坐标（GRCh38）：2:38,981,549-39,124,868（来自 NCBI）
▼ 说明
RAS基因（例如190020）编码膜结合鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其功能在于控制细胞生长和分化的信号转导。GTP 的结合激活 RAS 蛋白，随后结合的 GTP 与 GDP 和磷酸盐的水解使这些蛋白的信号传导失活。RAS的鸟嘌呤核苷酸交换因子可以催化GTP结合，GTP酶激活蛋白（GAPs）可以加速GTP水解。第一个被鉴定的 RAS 交换因子是酿酒酵母 CDC25 基因产物。遗传分析表明CDC25对于RAS蛋白的激活至关重要。在果蝇中，“sevenless之子”基因（Sos）编码的蛋白质含有一个与CDC25的催化结构域序列相似的结构域。Sos 可能通过促进鸟嘌呤核苷酸交换而充当 RAS 的正调节因子。
▼ 克隆与表达
Bowtell et al.（1992）通过用来自果蝇Sos基因的探针筛选，从小鼠眼文库中分离出2个cDNA，命名为Sos1和Sos2（601247）。Sos1 编码预测的 1,336 个氨基酸的蛋白质，与部分 Sos2 序列有 67% 的一致性。Sos1 和 Sos2 与果蝇 Sos 基因产物的总体氨基酸一致性为 45%。Northern印迹显示这两个基因在多种组织和细胞系中表达。
Chardin et al.（1993）分离出一种人类cDNA，它编码一种广泛表达的1,333个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与果蝇Sos基因的产物密切相关，并且与小鼠Sos1基因的产物几乎相同。编码 CDC25 相关结构域的人类基因片段补充了酵母中 CDC25 功能的丧失。人类基因的相同结构域在体外特异性刺激哺乳动物 RAS 蛋白上的鸟嘌呤核苷酸交换。Chardin 等人（1993）的这一证据和其他证据表明，SOS1 是人类 RAS 的鸟嘌呤核苷酸交换因子。进一步的研究表明，受体酪氨酸激酶与RAS信号的偶联是由生长因子受体结合蛋白2（108355）和SOS1组成的分子复合物介导的。
▼ 基因结构
Hart et al.（2002）确定SOS1基因全长136 kb，由24个外显子组成。Intronic 大小范围为 30 bp 至 53 kb。转录起始密码子位于外显子 2 的 45 至 47 核苷酸处，开放解读码组终止于外显子 24 的核苷酸 492 处。
▼ 测绘
Webb等（1993）通过种间回交分析和原位杂交将小鼠Sos1基因定位到染色体17E。他们通过原位杂交将人类 SOS1 基因定位到染色体 2p22-p21。
▼ 基因功能
Scita等人（1999）表明EPS8（600206）、E3B1（603050）和SOS1在体内形成三复合体，在体外表现出RAC（见602048）特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）活性。
表皮生长因子受体（EGFR；131550）是皮肤发育所必需的，并且与上皮肿瘤的形成有关。Sibilia et al.（2000）发现转基因小鼠表达SOS-F（SOS1的一种主要形式，缺乏含有GRB2结合位点的C端区域，而是携带c-Ha-ras法尼基化位点，提供组成型活性）由角蛋白-5（K5，或KRT5）驱动；148040）基底角质形成细胞中的启动子形成皮肤乳头状瘤，外显率100%。然而，在具有低等态性（waved-2 或 wa2 小鼠）和 Egfr 背景无效的小鼠中，肿瘤形成受到抑制。同样，Egfr 缺陷的成纤维细胞对 SOS-F 和 rasV12 的转化具有抵抗力，尽管抗凋亡 Bcl2 基因的表达可以恢复致瘤性（151430）。wa2 小鼠的 K5-SOS-F 乳头状瘤和原代角质形成细胞显示细胞凋亡增加和 Akt（164730）磷酸化减少，移植实验表明角质形成细胞对 Egfr 存在细胞自主需求。作者得出结论，EGFR 为 SOS 依赖性皮肤肿瘤的发展提供了重要的生存信号。
Huang等人（2019）观察到SOS的多步激活过程，他们认为原则上这可能导致驻留时间较长的分子具有不成比例的较高激活率，并表明SOS活性能够通过动力学校对机制进行调节。SOS 是一种关键的 RAS 激活剂，它在细胞质中被自动抑制，并在膜募集时激活。自抑制释放涉及膜上蛋白质的结构重排，从而在初始募集和激活之间引入延迟。Huang 等人（2019）设计了一种单分子测定法，用于解析 RAS 功能化支撑膜微阵列上单个 SOS 分子的初始受体介导的膜募集和 GEF 活性启动之间的时间。测得的SOS激活时间分布的升降形状和较长的平均激活时间尺度（约50秒）为受体介导的RAS激活的动力学校对奠定了基础。Huang等人（2019）进一步证明，这种动力学校对是由膜上LAT（602354）-GRB2（108355）-SOS磷酸酪氨酸驱动的相变调节的。
▼ 生化特征
含有 Dbl 同源（DH）结构域的蛋白质，例如 SOS1，通过充当特定的鸟嘌呤核苷酸交换因子来激活 Rho 家族 GTPases。所有已知的 DH 结构域都具有相关的 C 末端 与靶向和调节功能相关的同源（PH）结构域。Soisson 等人（1998）以 2.3 埃的分辨率测定了含有 DH 和 PH 结构域的人类 SOS1 蛋白片段的晶体结构。整个 α-螺旋 DH 结构域在结构上与其他核苷酸交换因子无关。根据序列保守性和结构特征鉴定的 DH 结构域的活性位点位于 DH 和 PH 结构域之间的界面附近。该结构向作者表明 PH 结构域的连接将在结构上耦合到 GTP 酶结合位点。
▼ 分子遗传学
牙龈纤维瘤病 1
鉴定导致常染色体显性牙龈纤维瘤病的基因（GINGF1; 135300）对应到染色体2p21，Hart et al.（2002）扩展了遗传连锁研究以细化候选区间；鉴定出16个基因。对这些基因进行测序，发现 1 个受影响个体的 SOS1 基因存在突变（182530.0001）。发现具有类似 SOS1 突变的转基因小鼠结构可产生皮肤肥大的表型（Sibilia 等，2000）。
努南综合症4
努南综合征（参见 NS4；610733）是一种发育障碍，其特征是身材矮小、面部畸形、先天性心脏缺陷和骨骼异常。编码酪氨酸磷酸酶SHP2的PTPN11（176876）的功能获得性突变导致大约50%的努南综合征病例。KRAS（190070）突变导致努南综合征病例不到5%。SHP2 和 KRAS 均通过 RAS GTPase 参与信号传导。Roberts et al.（2007）和Tartaglia et al.（2007）在Noonan综合征患者中发现了SOS1的突变，SOS1编码必需的RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）。Roberts等人（2007）在没有PTPN11或KRAS突变的Noonan综合征患者中发现大约20%存在错义SOS1突变；Tartaglia 等人（2007），在 129 个这样的个体中的 22 个中。
努南综合征与心面皮肤综合征（CFCS；CFCS；115150）。此外，两者都是由于 Ras-MAPK 信号级联蛋白编码基因的杂合功能获得性突变所致。Zenker et al.（2007）在一大群患有 NS-CFCS 谱系疾病的患者中研究了 SOS1，这些患者之前的 PTPN11、KRAS、BRAF（164757）、MEK1（176872）和 MEK2（601263）突变检测呈阴性。 ）。在 28% 的努南综合征患者中发现了 SOS1 的错义突变，从而证实 SOS1 是该疾病的第二个主要基因。相比之下，被归类为 CFCS 的患者均未携带 SOS1 基因致病性序列变化。NS且SOS1（NS4；NS4）突变的患者 610733）具有独特的表型，经常出现外胚层异常，例如毛周角化症和卷发。研究结果证实，尽管 NS 和 CFCS 是由 b 伸蛋白 g 分子中相同途径的功能获得性突变引起的，但它们在基因型上几乎没有重叠。
van Trier等人（2017）在分离NS4的3代家族的10名受影响成员中鉴定出杂合错义突变（P1045R；182530.0007）在SOS1基因中。通过 NS 基因组的下一代测序在先证者（患者 IV-8）中鉴定出该突变，并通过桑格测序在其他家庭成员中鉴定出该突变。没有发现其他致病性突变或意义不确定的变异，并且该突变与该家族中的疾病分离。10 名家庭成员之间存在一系列临床表现，从几乎没有 NS4 特征到典型表现。该家庭是 van Trier 等人（2015）之前研究的 NS 队列的一部分。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 牙龈纤维瘤，1（1家族）
SOS1，1-BP INS，126142C
巴西一个患有遗传性牙龈纤维瘤病的大家族（GINGF1; Hart et al.（2002）证明该疾病是由于在 SOS1 基因密码子 1083 的核苷酸 126142 和 126143 之间插入胞嘧啶引起的。插入突变引入了移码并产生了提前终止密码子，从而消除了通常存在于 SOS1 蛋白羧基末端区域的 4 个功能重要的富含脯氨酸的 SH3 结合域。在 cDNA 序列中，插入位于核苷酸 3248 和 3249 之间。突变产生了 1,105 个氨基酸的嵌合蛋白，该蛋白由正常序列中的 1,083 个 SOS1 N 端氨基酸组成，随后是 22 个替换氨基酸和一个过早终止密码子密码子 1106。
.0002 努南综合症4
SOS1、THR266LYS
一名 6 岁女孩，患有散发性努南综合征（NS4；610733），Roberts et al.（2007）在SOS1基因的外显子6中发现了797C-A颠换，导致thr266-to-lys取代（T266K）。孩子患有肥厚型心肌病，伴有血小板减少和容易瘀伤。
Ferrero et al.（2008）报道了一名患有Noonan综合征和T266K突变的新生儿。妊娠的特点是羊水过多和胎儿颈项透明度增加。畸形的面部特征包括距离过远、内眦赘皮、鼻梁扁平、耳朵位置低、后旋、脖子短。其他特征包括中度肺动脉狭窄和双侧隐睾。24 个月大时发育里程碑正常。未见凝血异常。Ferrero 等人（2008）注意到与 Roberts 等人（2007）报告的患者的表型差异。
.0003 努南综合症4
SOS1、MET269ARG
2例散发性努南综合征（NS4；610733），Roberts et al.（2007）检测到SOS1基因中的806T-G颠换导致met269-to-arg（M269R）取代。其中一名患者是一名7岁男孩，患有肺动脉瓣狭窄和肥厚型心肌病，容易瘀青，还有隐睾合并腹股沟疝气。另一名是一名11岁男孩，患有肺动脉瓣狭窄、房间隔缺损和隐睾。在这两种情况下，学校安排都是正常的。Tartaglia et al.（2007）在1名患者中发现了相同的突变，也是散发病例。
.0004 努南综合症4
SOS1、ARG552GLY
Roberts等人（2007）在一位41岁的父亲和他尚在襁褓中的儿子身上发现了Noonan综合征（NS4；610733）与SOS1基因中的错义突变有关：由1654A-G转变引起的arg552到gly取代（R552G）。儿子患有肺动脉狭窄。父亲患有隐睾症。两者均显示 25% 至 50% 的正常线性增长。Tartaglia 等人（2007）在 2 个新病例中发现了这种突变。
.0005 努南综合症4
SOS1、ARG552SER
一名患有努南综合征-4（NS4; Mascheroni等人（2008）在患有色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）的610733）中鉴定出SOS1基因中的从头杂合突变，导致arg552到ser（R522S）的取代。她 13 岁时出现右脚和脚踝肿胀和剧烈疼痛。病史和体检显示她具有努南综合征的多种特征。Mascheroni et al.（2008）认为PVNS是一种增殖性病变，属于Noonan综合征表型谱的一部分。同一密码子的另一个突变（R552G；182530.0004）也有报道。
.0006 努南综合症4
SOS1、TRP432ARG
兄弟2人，近亲结婚所生，患有Noonan综合症-4（NS4；Hanna et al.（2009）在 SOS1 基因的第 10 号外显子中发现了一个杂合的 1294T-C 转变，导致了 trp432 到 arg（W432R）的替换，从而导致了诊断-白细胞 C 突变。物同源域。一名 4.5 岁男孩就诊，有 2 年双侧下颌进行性肿胀史。放射学研究显示下颌支的多房性病变，与巨细胞病变一致。男孩6.5岁的弟弟因严重肺瓣膜狭窄就诊，下颌骨也有与其弟弟相似的多房性病变。两个男孩都具有努南综合征的特征性面部特征，包括前发际线高、额部隆起、前额毛囊角化过度、鼻梁凹陷、距距过远、睑裂下斜、耳朵位置低、后角、耳圈粗。其他特征包括短脖子和宽间距的乳头。两人均表现出正常发育和正常身材。父亲表现出较轻微的疾病特征，长脸、下斜睑裂、耳朵位置低、乳头间距较宽，并且也是 W432R 突变杂合子。
.0007 努南综合症4
SOS1，PRO1045ARG
一个 3 代家庭的 10 名受影响成员中分离出 Noonan 综合征 4（NS4；van Trier et al.（2017）在SOS1基因中发现了一个杂合的c.3134C-G颠换（c.3134C-G, NM_005633.3），导致pro1045到arg（P1045R）的替换适度保守的残基。通过 NS 基因组的下一代测序在先证者（患者 IV-8）中鉴定出该突变，并通过桑格测序在其他家庭成员中鉴定出该突变。没有发现其他致病性突变或意义不确定的变异，并且该突变与该家族中的疾病分离。10 名家庭成员之间存在一系列临床表现，从几乎没有 NS4 特征到典型表现。该家庭是 van Trier 等人（2015）之前研究的 NS 队列的一部分。
