钠电压门控通道，α亚基 2； SCN2A

钠通道，电压门控，II 型，α 子单元
钠通道，II 型脑，α 亚基； NAC2
NAV1.2
钠通道，II 型神经元，α 亚基-1，前； SCN2A1，前

HGNC 批准的基因符号：SCN2A

细胞遗传学位置：2q24.3 基因组坐标（GRCh38）：2:165,239,414-165,392,304（来自 NCBI）

▼ 说明

SCN2A基因编码电压门控钠通道Na（v）1.2，在动作电位的启动和传导中发挥重要作用。 SCN2A 在早期发育过程中在有髓神经纤维的轴突起始段和 Ranvier 节点中表达，随后在无髓鞘轴突中表达（Wolff 等人总结，2017）。

在许多细胞类型中，钠通道负责动作电位的产生和遗传，主要在神经和肌肉中。电压敏感钠通道是由一个大的糖基化 α 亚基（约 260 kD）和 2 个较小的 β 亚基（33-39 kD）组成的异聚复合物。请参阅 SCN1A（182389）。

▼ 克隆与表达

野田等人（1986） 从编码脑钠通道大多肽的 2 个不同的大鼠脑 mRNA 中分离出 cDNA（指定为 I 和 II）。他们指出，从大鼠大脑和骨骼肌中纯化的钠通道含有一个大的多肽亚基和 2 或 3 个较小的多肽亚基。

来自大鼠下丘脑 cDNA 文库，Cooperman 等人（1987） 克隆并测序了对应于大脑 II 型钠通道部分的 1,134 bp 片段；该片段跨越 α 亚基内氨基酸 1577 和 1960 之间的第四个重复同源单元。

Ahmed 等人使用源自人脊髓钠通道 cDNA 的探针筛选人大脑额叶皮层 cDNA 文库（1992） 从对应于钠通道 II α 亚基的 3 个重叠克隆构建了全长 cDNA。预测的 2,005 个氨基酸蛋白与大鼠脑钠通道 II 具有 97% 的序列同一性。 SCN2A蛋白含有4个内部同源重复序列，每个重复序列含有8个潜在的跨膜片段，以及多个糖基化和磷酸化位点。 SCN2A 基因在 CHO 细胞中的瞬时表达表现出电压依赖性、钠选择性和河豚毒素敏感电流、钠通道特征的生物物理和药理学特性。

通过PCR、EST数据库分析以及人胎儿大脑和耳蜗cDNA文库的5-prime和3-prime RACE，Kasai等人（2001）克隆了 SCN2A 的剪接变体，其中包含 5-prime 非编码外显子。他们还鉴定出 SCN2A 转录本的不同之处在于包含外显子 6A 或 6N。 PCR扩增在成人脑中检测到具有外显子6A的SCN2A转录物，在胎儿人脑和淋巴细胞中检测到具有外显子6N的SCN2A转录物，在淋巴细胞中检测到外显子6都没有。

▼ 基因结构

SCN2A 基因包含 26 个编码外显子（Ahmed 等，1992）。

葛西等人（2001） 确定 SCN2A 基因跨度约为 120 kb，有 29 个外显子，包括非编码替代第一外显子和替代外显子 6。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Ahmed 等人（1992） 将 SCN2A1 基因对应到 2q23-q24.3。

Litt 等人使用一组啮齿动物-人类体细胞杂交和原位杂交（1988, 1989） 将人类 SCN2A1 基因对应到人类 2q21-q33。

韩等人（1991） 设计了一种基因作图的通用策略，他们将其称为 CM-PCR（染色体显微切割 PCR），基于单个显微切割吉姆萨带染色体片段内目标序列的 PCR 扩增。利用这种方法，他们将 SCN2A1 基因定位到 2q22-q23。

Malo 等人通过脉冲场凝胶电泳进行物理作图（1991） 确定小鼠 Scn2a 和 Scn3a 基因在物理上相连，并且最大距离为 600 kb。 Scn1a基因和​​Scn2a也紧密相连，相隔0.7 cM的距离。作者得出结论，脑钠通道 α 亚基的 3 个亚型由 3 个不同的基因编码，这些基因具有共同的祖先起源，这通过氨基酸序列相似性的保守性和染色体位置来揭示。

葛西等人（2001） 确定人类 SCN2A 和 SCN3A 基因是头对头定向的，相距 40 kb。

▼ 基因功能

卢等人（1992） 基于连接酶检测策略评估了 SCN1A 和 SCN2A 之间的相对分布。相对于 SCN1A，SCN2A 在中枢神经系统的尾部区域占主导地位。

一些非兴奋性细胞，例如雪旺细胞和星形胶质细胞，也表达电压敏感的钠通道。布莱克等人（1995） 使用原位杂交和特异性抗体染色证明了 2 型脑钠通道在胚胎大鼠成骨细胞中的表达。未检测到钠通道 1 或胎儿钠通道 3 的表达。

加里多等人（2003） 表明连接 NaV1（SCN2A） 亚基的结构域 II 和 III 的细胞质环包含一个赋予大鼠海马神经元轴突起始段区室化的决定因素。可溶性 NaV1.2 II-III 连接蛋白的表达导致内源性钠通道的瓦解。该基序足以将体细胞树突钾通道重定向至轴突起始段，这一过程涉及与锚蛋白 G（600465） 的关联。加里多等人（2003） 的结论是，这个基序可能在发育和可塑性过程中控制电兴奋性方面发挥重要作用。

博斯曼斯等人（2008） 使用 4 倍对称电压激活钾通道作为报告基因，检查电压激活钠通道电压传感器内各个 S3b-S4 桨图案对电压传感器激活动力学和形成毒素受体的贡献。他们的结果揭示了电压激活钠通道中 4 个桨基序中每一个上狼蛛和蝎毒毒素的结合位点，并揭示了如何利用桨特异性相互作用来重塑该通道活性。一个桨基序的独特之处在于它减缓了电压传感器的激活，并且选择性地针对该基序的毒素阻碍了电压激活的钠通道失活。

Thomas 等人在转染 SCN2A 的 HEK293T 细胞中（2009） 发现温度从 37 摄氏度升高到 41 摄​​氏度会使激活的电压依赖性超极化，并加快失活速度。计算机模型预测，增加门控率会增加动作电位的激发，但不会改变激发阈值。然而，当激活的电压依赖性转移到 41 摄​​氏度时，放电速率增加，这与兴奋性的增加一致。免疫组织化学研究显示 SCN2A 在小鼠皮质和海马神经元的轴突起始段表达。总体而言，研究结果表明 SCN2A 通道对温度变化敏感，这可能导致热性惊厥的发生。

廖等人（2010） 观察到小鼠发育过程中 NaV1.2 通道的差异表达。 Liao 等人在小鼠脑切片中使用免疫组织化学和 RT-PCR（2010） 发现 NaV1.2 通道在发育早期在海马和皮层主要神经元的轴突起始段表达，但其表达随后减少并在成熟过程中逐渐被 NaV1.6（SCN8A; 600702） 取代。这一发现为由于突变 NaV1.2 通道功能获得而发生的癫痫发作的瞬时表达提供了合理的解释。此外，在出生后发育过程中，小鼠小脑分子层颗粒细胞无髓鞘平行纤维的 NaV1.2 染色有所增加。

▼ 分子遗传学

良性家族性婴儿惊厥

Berkovic 等人在患有良性家族性新生儿婴儿癫痫发作（BFIS3; 607745） 的 6 个家庭的受影响成员中（2004） 鉴定了 SCN2A 基因的杂合突变（182390.0004-182390.0007）。根据单倍型分析，三个家族具有相同的突变（182390.0006），该突变是孤立出现的。

发育性和癫痫性脑病 11

荻原等人（2009） 报道了 2 例不相关的发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721） 患者，其原因是 SCN2A 基因中不同的从头杂合错义突变（分别为 E1211K, 182390.0009 和 I1473M, 182390.0010）。这些患者的报告显着扩大了 SCN2A 突变导致的表型，表明 SCN2A 是顽固性儿童癫痫的候选基因。体外功能表达研究表明，E1211K 和 I1473M 都比 BFIS3 突变更大程度地改变了 SCN2A 的通道特性，这表明了更严重的癫痫表型的机制。

特朗普等人（2016） 在 400 名早发癫痫患者中，有 11 名（3%） 发现了新发杂合突变。除 1 个外，其余均为错义变体； 1 名发生移码的患者被诊断为患有癫痫发作的自闭症。没有进行变体的功能研究。

Wolff 等人在一个由 50 多名新发现的患者和之前报告的 DEE11 患者组成的大型队列中（2017） 鉴定并回顾了先前报道的 SCN2A 基因杂合突变（参见，例如 182390.0006；182390.0011；182390.0017-182390.0018）。大多数突变是影响保守残基的错义变异，突变位置与表型之间没有明显的相关性。一些发病较晚、表型相对较轻的患者存在无义突变、移码突变或剪接位点突变，预计会导致功能丧失。对 4 个错义突变进行了体外功能表达研究。在严重早发性癫痫患者中观察到的两种突变（V423L 和 F1597L）导致功能获得效应，激活和失活曲线发生变化，电流增加。在癫痫发作稍晚的儿童中发现的另外两种错义突变（G899S 和 P1622S）是功能丧失突变，导致通道可用性和膜兴奋性降低。 10 名患者在氨基酸位置 1882 发生突变。R1882G 导致良性婴儿癫痫发作，有时伴有迟发性发作性共济失调。相比之下，R1882Q（182390.0020）、R1882L 和 R1882P 导致严重的智力障碍表型。与 DEE11 相关的其他复发突变包括 L1342P 和 R853Q（182390.0019）。没有对这些突变进行功能研究。

Berecki 等人在 DEE11 患者中（2018） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合错义突变。 R1182Q 突变（182390.0020） 导致功能获得效应，与出生后第一天的癫痫发作相关，但与严重异常运动没有明显关联。相比之下，R853Q 突变（182390.0019） 被证明会导致功能丧失，神经元兴奋性降低，与 6 至 8 个月之间癫痫发作较晚以及不自主运动（包括舞蹈手足徐动症）的高发生率相关。肌张力障碍和锥体征。

发作性共济失调 9 型

Liao 等人在一名患有 9 型发作性共济失调（EA9; 618924） 的 11 岁男孩中（2010） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合错义突变（A263V; 182390.0011）。电生理学研究表明，A263V 突变导致持续钠电流增加 3 倍，表明功能显着增强。其他变化包括减缓快速失活和加速慢速失活的恢复。这些发现与功能获得效应和神经元过度兴奋一致。

Johannesen 等人在 2 名无关的 EA9 患者中（2016） 以及 Gorman 和 King（2017） 孤立鉴定了 SCN2A 基因中的从头 A263V 突变。没有对该变体进行功能研究。

Schwarz 等人在 3 名无关的 EA9 患者中（2016） 鉴定了 SCN2A 基因的杂合突变（182390.0011; 182390.0013-182390.0014）。转染细胞的体外功能电生理学研究表明，新报告的突变导致功能获得效应，细胞膜兴奋性增加，尽管研究表明存在不同的分子机制。

Leach 等人在一名患有 EA9 的 5 岁男孩中（2016） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合错义突变（G1634D; 182390.0015）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 数据库中并未发现。没有对该变体进行功能研究。

Fazeli 等人在一名患有 EA9 的妇女和她的 2 个儿子中（2018） 鉴定了 SCN2A 基因中的杂合错义突变（L1650P; 182390.0016）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。没有对该变体进行功能研究。

关联待确认

桑德斯等人（2012） 对 928 个人（包括 200 个表型不一致的同胞对）进行全外显子组测序，证明大脑表达基因中高度破坏性的无义突变和剪接位点从头突变与自闭症谱系障碍相关（209850），并产生巨大影响。在总共 279 个已鉴定的从头编码突变中，先证者中有一个实例，而同胞中没有一个实例，其中 2 个孤立的无义变异破坏了同一基因 SCN2A。

Tavassoli 等人对一名患有自闭症谱系障碍的 7 岁男孩进行了研究（2014） 在 SCN2A 基因中发现了一个从头杂合剪接位点突变（c.476+1G-A）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP 或其他基因组数据库中不存在。对患者细胞的研究表明，突变导致蛋白质截短和/或导致无义介导的 mRNA 衰变。患者存在社交和沟通障碍、重复行为、感觉反应问题以及适应性和认知能力差。他没有癫痫病史。在该患者中还发现了其他三种从头突变，但 SCN2A 变异被认为最有可能导致该表型。

▼ 动物模型

通过基因打靶，Planells-Cases 等人（2000） 产生了缺乏 Scn2a 的小鼠。杂合突变小鼠发育正常，没有表现出明显的形态异常。 Scn2a缺失小鼠最初与杂合子同窝小鼠无法区分，但它们在出生后1至2天内因严重缺氧而死亡。 Scn2a缺失的小鼠脸色苍白、呼吸困难或喘气、发绀。他们没有表现出癫痫发作活动。 Scn2a mRNA 和蛋白质的分析表明敲除不完全，但残留的 Scn2a 水平不足以维持生存。对 Scn2a 缺失大脑的检查未发现神经解剖学异常；然而，这些小鼠的神经元凋亡增加，特别是在脑干中。 Scn2a 缺失小鼠的培养海马神经元记录的钠通道电流减弱。 Planells-Cases 等人（2000） 得出结论，Scn2a 表达对于小鼠胚胎发育来说是多余的，但 Scn2a 在出生后是必需的，特别是在涉及呼吸调节的脑干区域。

李等人（2021） 开发了一种小鼠模型（Q/+），其 Scn2a 基因中存在杂合 R1882Q（182390.0020） 功能获得突变。与野生型小鼠相比，小鼠脑切片锥体神经元的动作电位频率更高，癫痫发作频繁，并在 P30 天前死亡。 Q/+ 小鼠在出生第一天接受脑室内注射靶向 Scn2a 的反义寡核苷酸（ASO），与未治疗的小鼠相比，Scn2a 蛋白水平降低了 73.9%。接受治疗的小鼠的存活率有所提高，并且通过第二次脑室内注射 Scn2a 靶向 ASO 进一步延长了存活率。治疗的 Q/+ 小鼠在 P40 至 P45 天的行为表型有所改善，癫痫发作频率降低，但在 P56 至 P78 天，治疗的小鼠癫痫发作频率增加。与较低剂量的 ASO 相比，较高剂量的 Scn2a 靶向 ASO 治疗可改善 Q/+ 小鼠的存活率，但小鼠有更多的病理行为。 Goldberg（2021） 评论说，Li 等人实现了针对 Scn2a 的 ASO 在小鼠大脑中的广泛分布（2021） 在人类中不太可能实现，并且需要有关获得治疗效果所需的 ASO 在小鼠大脑中分布程度的信息。

▼ 等位基因变异体（20 个精选示例）：

.0001 癫痫发作，良性家族性婴儿，3
SCN2A、ARG188TRP

菅原等人（2001） 报道了一名患有儿童癫痫症（BFIS3; 607745） 且发育正常的 6 岁日本男孩的 SCN2A 基因中的 C 到 T 转变，导致 arg188 到 trp（R188W） 替换。他在 8 个月大时出现热性惊厥，之后自 4 岁起出现 5 次短暂的非热性失张力惊厥，持续时间不到 10 秒。脑电图显示右额叶区域出现单峰。父母双方无血缘关系，童年时都有热惊厥病史。遗传分析发现男孩和父亲存在杂合 R188W 突变，但母亲没有。体外功能表达研究表明，突变型通道失活速度比野生型慢，而通道电导不受影响。尽管菅原等人（2001） 提出与 GEFS+（604233） 的联系，他们指出，该患者的表型分配很困难，因为父母双方都有热性惊厥，而这种情况在一般人群中发生的频率很高。贝尔科维奇等人（2004） 的结论是，尽管 Sukawara 等人的报告，但 SCN2A 和 GEFS+ 之间的关联几乎没有支持（2001）。贝尔科维奇等人（2004） 还指出，BFNIS 偶尔会出现伴有发烧的癫痫发作。

.0002 癫痫发作，良性家族性婴儿，3
SCN2A、LEU1330PHE

在一个患有良性家族性新生儿婴儿癫痫发作（BFIS3; 607745） 的家庭中，Heron 等人（2002） 鉴定了 SCN2A 基因中的 3988C-T 转变，导致 leu1330 到 phe（L1330F） 的取代。该家庭是爱尔兰裔澳大利亚人，4 代有 7 人受影响。

.0003 癫痫发作，良性家族性婴儿，3
SCN2A、LEU1563VAL

来自加拿大的一个德系犹太家庭患有良性家族性新生儿婴儿癫痫发作（BFIS3; 607745），最初由 Shevell 等人描述（1986），Heron 等人（2002） 在 SCN2A 基因的外显子 25 中发现了 4687C-G 颠换，导致 leu1563 到 val（L1563V） 的取代。

.0004 癫痫发作，良性家族性婴儿，3
SCN2A、VAL892ILE

在一个患有良性家族性新生儿婴儿癫痫发作（BFIS3; 607745） 的家庭成员中，最初由 Kaplan 和 Lacey（1983）、Berkovic 等人报道（2004） 发现了 SCN2A 基因中 val892 到 ile（V892I） 的变化。

.0005 癫痫发作，良性家族性婴儿，3
SCN2A、ARG223GLN

最初由 Malacarne 等人报道的患有良性家族性新生儿婴儿癫痫发作（BFIS3; 607745） 的家庭成员中（2001），贝尔科维奇等人（2004） 发现了 SCN2A 基因中的 arg223 到 gln（R223Q） 的变化。

.0006 癫痫发作，良性家族性婴儿，3
发育性脑病和癫痫性脑病 11，包括
SCN2A，ARG1319GLN

癫痫发作，良性家族性婴儿，3

在患有良性家族性新生儿婴儿癫痫发作（BFIS3; 607745） 的 3 个家庭（E、F 和 H）的受影响成员中，Berkovic 等人（2004） 鉴定了 SCN2A 基因中的 3956G-A 转变，导致 arg1319 到 gln（R1319Q） 的取代。

发育性和癫痫性脑病 11

Wolff 等人在 2 名患有发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721） 的无关患者（患者 31 和 36）中（2017） 在 SCN2A 基因中发现了一个杂合的 R1319Q 突变，该突变被证明是从头发生的。没有对该变体进行功能研究。患者分别在 5 天和 2 个月大时出现肌阵挛或全身强直阵挛和局灶性癫痫发作。两人均在 8 至 13 个月内不再癫痫发作。一名患者只有14个月大，但表现出严重的认知障碍、肌张力低下和肢体张力亢进。另一名患者今年 4 ，智力发育中度受损，患有自闭症谱系障碍。作者强调了两名患者癫痫发作的早期缓解。

.0007 癫痫发作，良性家族性婴儿，3
SCN2A、LEU1003ILE

在患有良性家族性新生儿婴儿癫痫发作（BFIS3；607745）的家庭受影响成员中，Berkovic 等人（2004） 发现了 SCN2A 基因中的 leu1003 至 ile（L1003I） 变化。

.0008 发育性和癫痫性脑病 11
SCN2A、ARG102TER

Kamiya 等人在一名 29 岁的日本女性中发现了迟发性发育性癫痫性脑病 11（DEE11；613721）（2004） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合 c.304C-T 转变，导致 arg102 到 ter（R102X） 取代，导致第一个跨膜片段之前的蛋白质截断。患者在 1 岁零 7 个月时出现癫痫发作，此后变得多动症和自闭症。据报道，脑电图最初仅显示慢波，但 3 年后，尖峰活动出现并增加。惊厥性和失张力性癫痫发作持续整个童年并且难以治疗。她有严重的智力和精神运动障碍，但没有瘫痪。脑部 MRI 显示中度弥漫性脑萎缩。 HEK293 细胞中的电生理学研究表明，R102X 突变蛋白在单独表达时无功能，并将野生型通道失活的电压依赖性向超极化方向转变，与显性失活效应一致。

.0009 发育性和癫痫性脑病 11
SCN2A、GLU1211LYS

Ogiwara 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721） 的 22 岁男性中（2009） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合 c.3631G-A 转变，导致 glu1211 到 lys（E1211K） 取代。患者在 11 个月大时出现婴儿痉挛症，并在 2 至 3 岁时频繁发生难治性强直阵挛性癫痫发作。他在婴儿期和儿童期还表现出​​明显的发育迟缓和严重的智力障碍。热性惊厥发生在 10 岁以后。 17岁时癫痫持续状态发作后，他四肢瘫痪，无法言语。体外电生理学研究表明，E1211K 突变通道具有与增强和减少通道活性兼容的特性。激活的电压依赖性发生了 18 mV 的超极化偏移，稳态失活的电压依赖性发生了 22 mV 的超极化偏移，并减慢了失活的恢复速度。

.0010 发育性和癫痫性脑病 11
SCN2A、ILE1473MET

Ogiwara 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721） 的女孩中（2009） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合 4419A-G 转变，导致 ile1473 到met（I1473M） 取代。她从 1 个月大起就出现强直或强直阵挛性癫痫发作，还患有早期婴儿癫痫持续状态，脑电图高度抑制，伴有发作性爆发活动、低钠血症和巨脑畸形。利多卡因治疗对癫痫发作有反应。她去世时年仅 7 岁零 8 个月，死因不明。体外电生理学研究表明，I1473M 突变通道导致激活电压依赖性发生 14 mV 超极化转变，从而导致过度兴奋。

.0011 发作性共济失调，9 型
发育性脑病和癫痫性脑病 11，包括
SCN2A、ALA263VAL

发作性共济失调 9 型

Liao 等人在一名患有 9 型发作性共济失调（EA9; 618924） 的 11 岁男孩中（2010） 在 SCN2A 基因中发现了一个从头杂合的 c.788C-T 转变，导致跨域 I 的 S5 片段中高度保守的残基发生 ala263-to-val（A263V） 取代。 93 控制。电生理学研究表明，A263V 突变导致持续钠电流增加 3 倍，表明功能显着增强。其他变化包括减缓快速失活和加速慢速失活的恢复。这些发现与功能获得效应和神经元过度兴奋一致。

施瓦茨等人（2016） 报道了一名患有 EA9 的男孩（患者 3），其 SCN2A 基因携带新发 A263V 突变。 Johannesen 等人在 2 名无关的 EA9 患者中（2016） 以及 Gorman 和 King（2017） 孤立鉴定了 SCN2A 基因中的从头 A263V 突变。没有对该变体进行功能研究。

发育性和癫痫性脑病 11

沃尔夫等人（2017） 在一名患有发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721） 的 13 岁患者（患者 34）中发现了新发 A263V 突变。他在 3 周大时出现顽固性癫痫发作。他的智力发育严重受损，并患有小头症。脑成像显示萎缩和髓鞘形成不足。他13岁时去世。该报告扩大了与这种突变相关的表型。

表型重叠

图马等人（2013） 报道了一对同卵双胞胎男孩，他们携带与 Liao 等人报道的患者中发现的相同的从头杂合 A263V 突变（2010）。出生第一天，两个男孩均出现难治性癫痫发作（每天最多 60 次），且脑电图显示为爆发抑制模式。一名双胞胎于第 19 天死于医源性心肺骤停。另一对双胞胎在 8 个月大时通过药物治疗消除了癫痫发作，在 2 岁时无需药物治疗也消除了癫痫发作；这对应于脑电图异常的改善。幸存的双胞胎表现出整体发育迟缓；他可以说简短的句子，但有头部迟滞、轴向肌张力减退和无法爬行的症状。幸存双胞胎的脑部成像显示基底神经节和脑干存在弥漫性信号异常，提示细胞毒性水肿；这些异常随着年龄的增长而改善。该表型让人想起发育性和癫痫性脑病-11（613721）。然而，癫痫发作缓解也与 EA9 一致，尽管没有报道发作性共济失调。报告发布时，幸存患者年仅 2.5 岁。

.0012 癫痫发作，良性家族性婴儿，3
SCN2A、MET252VAL

在患有常染色体显性遗传良性家族性婴儿癫痫发作 3（BFIS3; 607745） 的保加利亚家庭受影响成员中，Liao 等人（2010） 鉴定出 SCN2A 基因中的杂合 754A-G 转变，导致结构域 1 的 S5 区段中高度保守的残基发生met252-val（M252V） 取代。该突变存在于 2 个受影响的同胞中，他们受影响外祖父和无症状的母亲。该表型的特点是 4 个月前出现癫痫发作，对药物治疗有反应，2 岁时癫痫发作完全缓解，没有神经系统后遗症。新生儿SCN2A剪接变体中突变的表达导致持续和非失活电流增加，而成人SCN2A剪接变体中突变的表达仅导致电流轻微且不显着增加。因此，一旦新生儿变异不再表达，增加的神经元放电就会消失。这些发现与观察到的表型相对应。

.0013 发作性共济失调，9 型
SCN2A、ARG1882GLY

在一名患有 9 型阵发性共济失调（EA9; 618924） 的男孩（患者 1）中，Schwarz 等人（2016） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合 c.5644C-G 颠换（c.5644C-G, NM_021007.2），导致高度保守残基处的 arg1882 至甘氨酸（R1882G） 取代。对转染突变的细胞进行的体外功能电生理学研究表明，它对激活曲线造成超极化效应，与功能获得效应和细胞膜兴奋性增加一致。电流密度正常。

.0014 发作性共济失调，9 型
SCN2A、ARG1882GLY 和 GLY1522ALA（rs147522594）

在一名患有 9 型阵发性共济失调（EA9; 618924） 的女孩（患者 2）中，Schwarz 等人（2016） 鉴定了 SCN2A 基因中 2 个顺式错义突变的杂合性：c.5644C-G 颠换，导致 R1882G（182390.0013） 取代，以及 c.4565G-C 颠换（c.4565G-C，NM_021007。 2），导致 gly1522 替换为 ala（G1522A）。后者是一种多态性（ExAC 数据库中的等位基因频率为 7.3 x 10（-4）），遗传自未受影响的父亲，而 R1882G 在患者中从头出现。转染细胞的体外功能电生理学研究表明，双突变导致电流密度增加，稳态快速失活曲线显着转向更去极化的电位。与对照或每个单独突变相比，总 SCN2A 蛋白水平也有所增加。研究结果与功能获得效应和细胞膜兴奋性增加一致，但分子机制与单独的 R1882G 不同。

.0015 发作性共济失调，9 型
SCN2A、GLY1634ASP

在一名患有 9 型阵发性共济失调（EA9; 618924） 的 5 岁男孩中，Leach 等人（2016） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合转变（chr2.166,245,217G-A, GRCh37），导致高度保守残基处的 gly1634 至 asp（G1634D） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 数据库中并未发现。没有对该变体进行功能研究。

.0016 发作性共济失调，9 型
发育性脑病和癫痫性脑病 11，包括
SCN2A、LEU1650PRO

Fazeli 等人在一名患有 9 型发作性共济失调（EA9; 618924） 的妇女和她的 2 个儿子中（2018） 鉴定了 SCN2A 基因中的杂合 c.4949T-C 转换（c.4949T-C，NM_021007），导致在结构域 IV 内的细胞质环中高度保守的残基处由 leu1650 到 pro（L1650P） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。没有对该变体进行功能研究。 3名患者均未出现癫痫发作。然而，法泽利等人（2018） 指出，Trump 等人之前曾在一名发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721） 患者中报告过新发杂合 L1650P 突变（2016）。这些发现表明与该突变相关的表型变异，并表明基因型/表型相关性对 SCN2A 具有挑战性。

Passi 和 Mohammad（2021） 在一名患有 EA9 的 15 个月大男孩身上发现了杂合 L1650P 突变。这种突变是通过临床外显子组测序发现的，遗传自他的父亲，他的父亲在童年时期有阵发性偏瘫病史，但痊愈后没有出现神经系统后遗症。没有对该变体进行功能研究。这些发现扩大了与这种突变相关的表型谱。

.0017 发育性和癫痫性脑病 11
SCN2A，VAL423LEU

Wolff 等人在 2 名患有发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721） 的无关患者（患者 10 和 33）中（2017） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合 val423-to-leu（V423L） 取代。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致功能获得效应，激活斜率发生变化，钠电流增加且持续。两名患者在出生后的第一天就出现了顽固性癫痫发作，导致其中一名患者在 34 个月大时死亡。另一名患者有严重的智力障碍和痉挛。尽管 V423L 突变导致功能获得效应，但患者对钠通道阻滞剂没有反应。

.0018 发育性和癫痫性脑病 11
SCN2A、PRO1622SER

Wolff 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721） 的 3 岁儿童（患者 52）中（2017） 在 SCN2A 基因中发现了从头杂合的 pro1622 到 Ser（P1622S） 取代。体外功能表达研究表明，该突变导致功能丧失效应。突变体通道最显着的变化是快速失活曲线的显着超极化偏移，这预示着与野生型相比通道可用性的降低和神经元膜兴奋性的降低。患者在 2 岁时出现顽固性肌阵挛发作。他患有中度发育障碍、自闭症谱系障碍、共济失调和小头畸形。托吡酯可减少癫痫发作。

.0019 发育性和癫痫性脑病 11
SCN2A、ARG853GLN

Wolff 等人在 3 名患有发育性癫痫性脑病 11（DEE11；613721） 的无关患者（46、50 和 56）中进行了研究（2017） 在 SCN2A 基因的保守残基处鉴定出杂合的 arg853 至 gln（R853Q） 取代。研究显示，其中 2 名患者的突变是从头发生的。患者顽固性癫痫发作的时间稍晚，年龄为 8 个月至 3 岁。其他特征包括异常运动，如肌张力障碍、舞蹈手足徐动症和锥体征。没有对该变体进行功能研究。

在 3 名无关的 DEE11 患者中，Berecki 等人（2018） 在 SCN2A 基因中发现了一个杂合的 R853Q 突变，该突变被证明是在其中 2 个基因中从头发生的。体外功能表达研究表明，R853Q 突变导致功能丧失，神经元兴奋性降低。患者在 6 至 8 个月内出现癫痫发作，并出现不自主运动。

.0020 发育性脑病和癫痫性脑病 11
SCN2A、ARG1882GLN

Howell 等人在 2 名患有发育性癫痫性脑病 11（DEE11；613721） 的无关患者（患者 3 和患者 10）中（2015） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合 c.5645G-A 转变，导致高度保守残基处的 arg1882 至 gln（R1882Q） 取代。这些突变是通过全外显子组或靶向测序发现的；未进行功能研究。两名患者在出生第一天均出现癫痫发作，并对苯妥英有反应。

Trump 等人在另外 2 名不相关的 DEE11 患者（患者 52 和 53）中发现了从头杂合的 R1882Q 突变（2016） 和 Wolff 等人的患者（患者 19）（2017）。沃尔夫等人报道的患者（2017） 对卡马西平做出反应。

Berecki 等人在 4 名无关的 DEE11 患者中进行了研究（2018） 在 SCN2A 基因中发现了一个从头杂合的 R1882Q 突变。体外功能表达研究表明，R1882Q 突变导致功能获得效应，神经元兴奋性增加。两名患者患有角弓反张，一名患者患有眼科危象，另一名患者患有肌张力障碍。 4 名患者中有 2 名对苯妥英治疗有反应。