DNAJ/HSP40 同源物，亚科 C，成员 3； DNAJC3

蛋白激酶，干扰素诱导型双链 RNA 依赖性抑制剂； PRKRI
蛋白激酶抑制剂P58

HGNC 批准的基因符号：DNAJC3

细胞遗传学位置：13q32.1 基因组坐标（GRCh38）：13:95,677,139-95,794,988（来自 NCBI）

▼ 说明

DNAJC3 基因编码一种充当 BiP 共伴侣蛋白（HSPA5; 138120）的蛋白质，BiP 是 HSP70 分子伴侣家族的主要内质网（ER）定位成员，可促进正常蛋白质折叠（Synofzik 等人总结，2014 年））。

▼ 克隆与表达

科思等人（1996）从 HeLa 细胞文库中分离出人类 p58 cDNA。

▼ 基因功能

干扰素诱导的双链 RNA 激活蛋白激酶（PKR; 176871）的 58 kD 抑制剂是一种细胞蛋白，由流感病毒招募来下调 PKR，而 PKR 反过来在介导干扰素对流感病毒的反应中发挥着重要作用。病毒感染（Korth 等，1996）。这是一个有趣的例子，说明病毒如何进化出一种机制来对抗抗病毒干扰素途径。抑制剂蛋白，也称为 p58，也可能在未感染细胞的基因表达中发挥作用，其在小鼠 3T3 细胞中的过度表达会导致表型转变，从而在小鼠中迅速形成肿瘤（Barber 等，1995）。

大风等人（1998）表明 P58（IPK）通过与 P52（rIPK）（607374）直接相互作用而受到抑制，进而导致 PKR 活性上调。

▼ 测绘

科思等人（1996）通过荧光原位杂交将 PRKRI 定位到 13q32。作者指出，13号染色体结构和数量的变化存在于多种癌症中，包括急性白血病。

▼ 分子遗传学

Synofzik 等人在来自土耳其家庭的 3 名受影响同胞中，患有小脑和周围性共济失调、听力损失和糖尿病（ACPHD；616192）（2014）鉴定出 DNAJC3 基因中的纯合截短突变（R194X; 601184.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞不存在 DNAJC3 蛋白。患者成纤维细胞的内质网没有形态或功能异常，但 Synofzik 等人（2014）指出，这种变化可能只在特定组织中发现，例如胰腺和神经元，而这些组织无法进行测试（Synofzik 等人（2014）的文章中关于这个家庭的血缘关系存在矛盾；Synofzik（2015）指出这个家庭“可能是近亲结婚”。）

Ozon 等人在 2 名无关的 ACPHD 患者中（2020）鉴定了影响 DNAJC3 基因中相同核苷酸的纯合剪接位点突变（601184.0002 和 601184.0003）。第一个患者的突变是通过全外显子组测序鉴定的，第二个患者的突变是通过 DNAJC3 基因的桑格测序鉴定的。预计这些突变会导致异常剪接和外显子跳跃。

Ocansey 等人在 2 名患有 ACPHD 的巴基斯坦同胞中（2022）在 DNAJC3 基因（601184.0004）中发现了纯合 4-bp 缺失。该突变导致终止密码子丢失，蛋白质延长 37 个氨基酸，预计可以逃脱无义介导的衰变，但会因蛋白质 J 结构域功能丧失而导致功能丧失。

Lytrivi 等人在 2 名 ACPHD 患者中（2021）鉴定出 DNAJC3 基因中的复合杂合或纯合突变（601184.0005-601184.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。两名患者均患有青少年发病的糖尿病、身材矮小和甲状腺功能减退症等特征。培养的 INS-1E 细胞、原代大鼠 β 细胞和人胰岛细胞中 DNAJC3 敲低会导致细胞凋亡。在 DNAJC 敲低的 INS-1E 细胞中，细胞凋亡是通过 Bim（603827）和 PUMA（605854）激活的内在细胞凋亡介导的。

▼ 动物模型

拉迪格斯等人（2005）发现 Dnajc3 缺失小鼠出现糖尿和高血糖，这与胰岛细胞凋亡增加导致的胰岛素减少有关。由于体脂减少，突变小鼠也比对照小鼠小。拉迪格斯等人（2005）指出 Dnajc3 可以下调 ER 应激反应，并表明他们的发现暗示了 ER 应激介导的细胞凋亡在糖尿病发展中的作用。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 共济失调，小脑和周围神经相结合，伴有听力损失和糖尿病
DNAJC3、ARG194TER

Synofzik 等人在来自土耳其家庭的 3 名受影响同胞中，患有小脑和周围性共济失调、听力损失和糖尿病（ACPHD；616192）（2014）在 DNAJC3 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 c.580C-T 转换，导致 arg194 到 ter（R194X）取代，预计会导致超过 60% 的蛋白质序列被截断。该突变是通过全外显子组测序在 2 名患者中发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。 Synofzik（2015）表示这个家庭“可能是近亲”。

Bublitz 等人在一名土耳其近亲父母所生患有 ACPHD 的患者中（2017）鉴定了 DNAJC3 基因中 R194X 突变的纯合性。通过全外显子组测序鉴定出突变，父母均为突变携带者。该患者的家庭与 Synofzik 等人报道的家庭有远亲关系（2014）。

.0002 共济失调，小脑和周围神经相结合，伴有听力损失和糖尿病
DNAJC3，c.393+2T-G

Ozon 等人在一名患有小脑和周围性共济失调、听力损失和糖尿病的 15 岁男孩中（ACPHD；616192）（2020）在 DNAJC3 基因中鉴定出纯合 c.393+2T-G 颠换（c.393+2T-G, NM_006260.4），预计会导致异常剪接。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。 gnomAD 数据库中不存在该突变。

.0003 共济失调，小脑和周围神经相结合，伴有听力损失和糖尿病
DNAJC3，c.393+2T-C

Ozon 等人在一名近亲父母所生的 12 岁女孩中，患有小脑和周围性共济失调、听力损失和糖尿病（ACPHD; 616192）（2020）在 DNAJC3 基因中鉴定出纯合 c.393+2T-C 转换（c.393+2T-C, NM_006260.4），预计会导致异常剪接。通过 DNAJC3 基因的桑格测序发现，该突变在父母中以杂合状态存在。 gnomAD 数据库中不存在该突变。未进行功能研究。

.0004 共济失调，小脑和周围神经相结合，伴有听力损失和糖尿病
DNAJC3、4-BP DEL、1367AGAA

Ocansey 等人在 2 名巴基斯坦兄弟中发现，他们的父母是近亲，患有小脑和周围性共济失调、听力损失和糖尿病（ACPHD; 616192）（2022）在 DNAJC3 基因的外显子 12 中发现了纯合 4 bp 缺失（c.1367_1370delAGAA），导致移码和提前终止（Lys456SerfsTer85）。通过全基因组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。该突变导致终止密码子丢失，蛋白质延长 37 个氨基酸。该蛋白质预计会逃脱无义介导的衰变，但会因 J 结构域功能丧失而导致功能丧失。 gnomAD 数据库中不存在该突变。未进行功能研究。

.0005 共济失调，小脑和周围神经合并，伴有听力损失和糖尿病
DNAJC3、MET1VAL

在一名亚美尼亚血统的法国患者（患者 1）中，患有小脑和周围性共济失调、听力损失和糖尿病（ACPHD; 616192），Lytrivi 等人（2021）鉴定了 DNAJC3 基因中的复合杂合突变：外显子 1 中的父本 c.1A-G 转换，导致 met1 到 val（M1V）取代，以及外显子 9 中的母本 c.1036C-T 转换，导致 arg346 到 ter（R346X；601184.0006）的替换。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病完全分离。 gnomAD、EVS 和 GME 数据库中不存在这些突变。在患者淋巴母细胞中检测不到 DNAJC3 蛋白表达。

.0006 共济失调，小脑和周围神经合并，伴有听力损失和糖尿病
DNAJC3、ARG346TER

讨论 DNAJC3 基因外显子 9 中的 c.1036C-T 转换，导致 arg346 至 ter（R346X）取代，该取代在患有小脑和外周共济失调且听力损失的患者中以复合杂合状态被鉴定和糖尿病（ACPHD；616192），Lytrivi 等人（2021），参见 601184.0005。

.0007 共济失调，小脑和周围神经合并，伴有听力损失和糖尿病
DNAJC3、ARG393TER

Lytrivi 等人在一名阿尔及利亚患者（患者 2）中进行了研究，该患者为近亲父母所生，患有小脑和周围性共济失调、听力损失和糖尿病（ACPHD; 616192）（2021）鉴定了 DNAJC3 基因外显子 10 中 c.1177C-T 转变的纯合性，导致 arg393 到 ter（R393X）的取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。 gnomAD、EVS 和 GME 数据库中不存在该突变。