低密度脂蛋白受体相关蛋白 6； LRP6

HGNC 批准的基因符号：LRP6

细胞遗传学位置：12p13.2 基因组坐标（GRCh38）：12:12,116,025-12,267,044（来自 NCBI）

▼ 说明

LRP6 基因编码低密度脂蛋白受体（LDLR） 基因家族的成员，该家族由参与受体介导的特定配体内吞作用的细胞表面蛋白组成。LDLR 蛋白由相同的基本结构基序组成：包含 LDLR 结合重复序列和 EGF 重复序列的胞外结构域以及包含 YWTD 基序的相关间隔结构域；单个跨膜结构域；C 端胞质结构域通常包含至少 1 个 NPXY 基序拷贝（Brown 等人，1998）。LRP6 和 LRP5（603506） 作为 WNT（164820） 配体的辅助受体，因此在 WNT 信号传导中发挥作用，这在无脊椎动物和脊椎动物出生前和出生后的各种生物过程中都很重要（Kokubu 等人， 2004）。

▼ 克隆与表达

布朗等人（1998） 鉴定了一个与含有 LRP5 基因的人 BAC 克隆序列相似的小鼠 EST，并使用 EST 从肝脏 cDNA 文库中分离了小鼠 Lrp6 cDNA。通过用小鼠 Lrp6 cDNA 筛选人类肾脏 cDNA 文库，他们克隆了人类 LRP6 cDNA。推导的 1,613 个氨基酸的人 LRP6 蛋白与小鼠 Lrp6 98% 相同，与人 LRP5 71% 相同。LRP6 和 LRP5 蛋白结构相似；与已知的 LDLR 家族成员相比，它们在胞外域中显示出独特的 EGF 和 LDLR 重复模式，并且在胞质域中具有富含脯氨酸的基序，但没有 NPXY 基序。Northern 印迹分析在多种组织中检测到 10 kb 的人类 LRP6 转录物。

通过对胚胎小鼠头部切片的免疫组织化学研究，Ockeloen 等人（2016） 表明，Lrp6 在胚胎第 13 天（E） 时在骨形成区域（包括腭骨）表达，在 E15 时表达更为明显。Lrp6在牙囊中表达，尤其是在内釉质上皮中。

▼ 测绘

Brown 等人通过荧光原位杂交（FISH） 和辐射杂交分析（1998） 将人类 LRP6 基因定位于 12p13.3-p11.2。布朗等人（1998） 使用 FISH 将小鼠 Lrp6 基因定位到染色体 6。

▼ 基因功能

韦尔利等人（2000） 描述了一种名为“arrow”的基因，它对于果蝇中所有 Wingless 信号传导事件都是必需的。他们表明，箭头基因功能对于接受 Wingless 输入的细胞至关重要，并且它在 Dishevelled 的上游发挥作用。Arrow 与小鼠和人类的 LRP5 和 LRP6 惊人地同源。

塔玛伊等人（2000） 表明 LRP6 作为 Wnt 信号转导的辅助受体发挥作用。在非洲爪蟾胚胎中，Lrp6 激活 Wnt 卷曲（FZD1; 603408） 信号传导并诱导 Wnt 反应基因、背轴复制和神经嵴形成。缺乏羧基胞内结构域的 Lrp6 突变体会​​阻断 Wnt 或 Wnt-Fz 的信号传导，但不会阻断 Disheveled 或 β-catenin（116806） 的信号传导，并抑制神经嵴发育。Lrp6 的胞外结构域结合 Wnt1 并以 Wnt 依赖性方式与 Fz 结合。

Lrp6 在果蝇、非洲爪蟾和小鼠的 Wnt/β-连环蛋白信号传导过程中是必需的，可能充当 Wnt 的辅助受体。毛等人（2001） 表明 LRP6 是 DKK1（605189） 和 DKK2（605415） 的特异性、高亲和力受体。DKK1 通过与与 Wnt/卷曲相互作用所需的结构域不同的结构域相互作用来阻断 Lrp6 介导的 Wnt/β-连环蛋白信号传导。DKK1 和 Lrp6 在非洲爪蟾胚胎头部诱导过程中拮抗地相互作用，其中 Lrp6 促进 Wnt/β-catenin 信号传导的后验作用。因此，DKK 抑制 Wnt 辅助受体功能，说明拮抗剂对 LRP 信号传导的调节。

谢苗诺夫等人（2005） 发现人类 SOST（605740） 通过与 Wnt 辅助受体 Lrp5 和 Lrp6 的胞外结构域结合并破坏 Wnt 诱导的卷曲-Lrp 复合物形成来拮抗非洲爪蟾胚胎和哺乳动物细胞中的 Wnt 信号传导。

曾等人（2005） 为 LRP6 磷酸化和激活的双激酶机制提供了生化和遗传学证据。糖原合成酶激酶 3（GSK3；参见 606784）因其通过促进 β-连环蛋白磷酸化和降解而在 Wnt 信号传导中发挥抑制作用而闻名，它介导 LRP6 的磷酸化和激活。曾等人（2005） 表明 Wnt 诱导 GSK3 和酪蛋白激酶 1（600505） 对 LRP6 进行连续磷酸化，并且这种双重磷酸化促进 LRP6 与支架蛋白 Axin（603816） 的结合。曾等人（2005） 进一步表明，与胞质 GSK3 相比，膜相关形式的 GSK3 刺激 Wnt 信号传导和非洲爪蟾轴复制。曾等人（2005） 得出的结论是，他们的结果鉴定了介导 Wnt 辅助受体激活的 2 个关键激酶，揭示了 Wnt/β-catenin 信号传导的意外且复杂的逻辑，并说明 GSK3 是一个真正的开关，决定了这一关键调节途径的开启和关闭状态。

山本等人（2006） 提供的证据表明，LRP6 在人类细胞系中与小窝蛋白（CAV1；601047） 一起内化，并且该内吞途径的成分是 WNT3A（606359） 诱导的 LRP6 内化和 β-连环蛋白积累所必需的。数据表明，WNT3A 触发 LRP6 与小窝蛋白的相互作用，并促进 AXIN 募集至 GSK3B（605004） 磷酸化的 LRP6，并且小窝蛋白从而抑制 β-连环蛋白与 AXIN 的结合。山本等人（2006） 得出结论，caveolin 在诱导 LRP6 内化和激活 WNT/β-catenin 通路中发挥着关键作用。

Wei 等人使用表型筛选（2006） 将 LRP6 鉴定为 M2182 人前列腺癌细胞中炭疽毒性所需的细胞基因。通过小干扰RNA或共表达截短的LRP6显性失活肽下调LRP6可抑制细胞摄取含有炭疽毒素部分的保护性抗原（PA）载体的复合物，并保护靶细胞免于死亡。针对人 LRP6 胞外域表位的抗体可保护小鼠巨噬细胞免受炭疽细胞毒性。人 293T 细胞和 M2182 细胞的免疫沉淀和荧光显微镜分析分别表明，LRP6 通过在细胞表面与 PA 受体 TEM8（ANTXR1；606410）和/或 CMG2（ANTXR2；608041）相互作用形成复合物来实现毒素内化。 PA 结合后进入细胞。魏等人（2006） 得出结论，LRP6 是预防和治疗炭疽细胞毒性的潜在靶点。

Bilic 等人使用脊椎动物细胞的实时成像（2007） 证明 WNT 处理可快速诱导质膜相关的 LRP6 聚集。LRP6 聚集体被磷酸化，并且可以作为核糖体大小的多蛋白复合物被去污剂溶解。Phospho-LRP6 聚集体含有 WNT 通路成分，但除小窝蛋白外没有常见的囊泡交通标记。LRP6 磷酸化和聚集需要散乱的支架蛋白（DVL; 601365）。比利奇等人（2007） 提出 WNT 诱导 LRP6 信号体中受体和 DVL 共聚，进而触发 LRP6 磷酸化，促进 Axin 募集和 β-catenin 稳定。

Pan 等人通过筛选人激酶小干扰 RNA 文库（2008） 鉴定了哺乳动物细胞中 Wnt3a（606359） 诱导的 LRP6 在 ser1490 处磷酸化所需的磷脂酰肌醇 4-激酶 II-α 型（PI4K2A; 609763） 和磷脂酰肌醇-4-磷酸 5-激酶 I 型（PIP5KI; 603275）证实这些激酶对于非洲爪蟾胚胎中的 Wnt 信号传导非常重要。Wnt3a 通过“卷曲”（参见 603408）和“蓬乱”（参见 601365）刺激磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸的形成，后者直接与 PIP5KI 相互作用并激活。反过来，磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸调节 LRP6 thr1479 和 ser1490 的磷酸化。潘等人（2008） 得出的结论是，他们的研究揭示了 Wnt 调节 LRP6 磷酸化的信号传导机制。

甲状旁腺激素（PTH；168450）作用的经典概念是通过刺激骨吸收来调节血清钙水平；然而，间歇性施用 PTH 会选择性地刺激骨形成。Wan 等人使用人类和啮齿动物细胞和构建体（2008） 表明 PTH 与其受体 PTHR1（168468） 的结合诱导 LRP6 与 PTHR1 的结合。含有 PTH、PTH1R 和 LRP6 的三元复合物的形成促进了 LRP6 的快速磷酸化，导致轴蛋白募集到 LRP6 并稳定 β-连环蛋白。大鼠体内研究证实，PTH 治疗导致成骨细胞中 LRP6 磷酸化和 β-连环蛋白含量增加，同时骨形成增加。万等人（2008） 得出结论，LRP6 是调节成骨细胞活性的 PTH 信号传导的关键元件。

金等人（2013） 报道 WNT 信号传导受轴蛋白（603816） 支架功能磷酸化调节的控制。GSK3 的磷酸化（参见 605004）使轴蛋白保持激活（开放）以进行 β-连环蛋白（116806） 相互作用，并准备好与 LRP6 结合。WNT 诱导的 LRP6-轴蛋白信号复合物的形成促进了蛋白磷酸酶 1（参见 176875）对轴蛋白的去磷酸化，并通过分子内相互作用使轴蛋白失活（闭合）。轴蛋白的失活减少了其与 β-连环蛋白和 LRP6 的关联，从而抑制 β-连环蛋白磷酸化并使激活的 LRP6 能够选择性地招募活性轴蛋白以反复失活。

▼ 分子遗传学

常染色体显性 2 型冠状动脉疾病

马尼等人（2007） 发现了 LRP6 基因中的一个错义突变，从 arg611 到 cys（R611C; 603507.0001），该突变在一个伊朗大家族中与早期冠状动脉疾病和代谢综合征（ADCAD2; 610947） 完全分离。与野生型 LRP6 相比，含有该突变的 LRP6 在 NIH3T3 细胞中的表达显示 Wnt 信号传导减少了 49%。添加低剂量的 Wnt3a 还表明携带 R611C 突变的 LRP6 的信号传导显着减少。

Singh 等人对 200 名患有早发家族性 CAD 和代谢综合征的美国白人以及 2,000 名健康的北欧对照进行了 LRP6 基因非保守突变筛查（2013） 鉴定了 3 个错义突变（603507.0002-603507.0004），它们与受影响个体的亲属中的代谢特征共分离。对照中没有发现突变。

选择性牙齿发育不全 7

Massink 等人在来自 4 个家族的 10 名患有选择性牙齿发育不全（STHAG7; 616724） 的个体中（2015） 鉴定了 LRP6 基因中 4 种不同的功能丧失突变的杂合性（参见例如 603507.0005-603507.0007），这些突变在遗传变异数据库中未发现。突变阳性个体均未患有冠状动脉疾病或代谢综合征。

Ockeloen 等人通过全外显子组测序发现 2 名患有严重牙齿发育不全的患者（例如，参见 603507.0008）的 LRP6 基因截短突变，其中一名患者还患有口颌裂（2016） 对 67 名牙齿发育不全患者、1,073 名口颌面裂患者和 706 名对照患者的所有 LRP6 外显子进行了靶向重测序。靶向重测序显示，在牙齿发育不全的患者中，独特的 LRP6 变异显着富集，但在非综合征性口颌面裂患者中则没有。在牙齿发育不全的患者中发现了五种独特的突变，所有这些突变都经过桑格测序验证，并显示在 4 个受影响的家族中分离（1 个突变是从头突变）。对胚胎小鼠的免疫化学研究表明，该基因在包括牙囊在内的骨形成区域表达，这表明该基因在早期牙齿发育中发挥作用。

关联待确认

雷等人（2015） 对 192 名患有神经管缺陷脊柱裂的无亲缘婴儿的 LRP6 基因进行了测序（参见 182940），发现了 4 个杂合错义单核苷酸变异，其中 3 个预计是有害的，这些变异存在于神经管缺陷病例中，而不存在于 190 名婴儿中。种族匹配的对照。其中两个，ala3 至 val（A3V） 和 tyr544 至 cys（Y544C），以低频存在于 ExAC 中。其中一个是 arg1574 至 leu（R1574L），在 ExAC 中未发现，被 PolyPhen 标记为可能具有破坏性，并被 SIFT 标记为可能具有破坏性，并且发生在保守残基处。雷等人（2015） 发现 Y544C-LRP6 无法结合伴侣蛋白，并且损害了 LRP6 在 MDCK 细胞质膜上的亚细胞定位。它也是在荧光素酶报告基因检测中下调经典 Wnt 信号传导的唯一变体。在 Ap1-荧光素酶测定中，所有 3 个变体均增加了非典型 Wnt/平面细胞极性（PCP） 信号传导。

施等人（2018） 对来自中国汉族人群的 343 名神经管缺陷患者和 215 名种族匹配的对照患者进行了 LRP6 基因突变筛查。他们仅在患者中鉴定出 3 种不同的罕见错义变异：tyr505cys（Y505C）、asp995gly（D995G） 和 pro1427gln（P1427Q）。在荧光素酶报告基因检测中，Y505C 突变蛋白的转染导致 Wnt/β-连环蛋白的激活显着降低，PCP 信号传导的抑制也减少。D995G 突变仅部分失去对 PCP 信号传导的抑制，而不影响 Wnt/β-连环蛋白信号传导，而 P1427Q 突变显着增加 Wnt/β-连环蛋白信号传导，仅轻微失去对 PCP 信号传导的抑制。所有 3 个突变均未能挽救斑马鱼的聚合延伸缺陷。Hamosh（2019） 指出，在 gnomAD 的 2 个南亚个体中存在 Y505C 替代（2018 年 2 月 5 日），但在东亚人群中未发现。其他 2 个变体在 gnomAD 中不存在。

▼ 动物模型

平森等人（2000） 发现 Lrp6 基因插入突变纯合的小鼠胚胎表现出发育缺陷，这是由单个 Wnt 基因突变引起的缺陷的惊人组合。此外，Pinson 等人（2000） 表明，在缺乏 Lrp6 功能性拷贝的小鼠中，Wnt（参见 164820）突变表型的遗传增强。平森等人（2000） 得出结论，他们的结果支持 LRP6 在哺乳动物中几种 Wnt 信号转导中的广泛作用。插入突变是将 Lrp6 蛋白的前 321 个氨基酸与 β-geo 报告基因框内连接起来。Lrp6插入的纯合胚胎在出生时死亡，并表现出各种严重的发育异常，包括中轴骨骼截断、四肢缺陷、小眼球和泌尿生殖系统畸形。Northern印迹分析显示Lrp6 -/- 胚胎和胚胎成纤维细胞中完全不存在Lrp6转录物。

国分等人（2004） 指出自发突变体“ringelschwanz”（rs） 具有极短且卷曲状的尾巴。这是一种隐性性状，大约三分之一的纯合子在出生后 1 周内因不明原因死亡。由于体节分割异常，纯合 rs/rs 小鼠的脊柱和神经管存在畸形，最常见的是腰骶区。国分等人（2004） 将表型对应到小鼠染色体 6，并鉴定出 Lrp6 基因中的致病纯合 R886W 突变。纯合rs/rs小鼠出生时骨化延迟，成年后骨量较低。rs 来源的成纤维细胞的体外功能表达研究表明 Wnt/β-catenin 信号通路存在缺陷。

卡特等人（2005） 发现‘歪尾’（Cd） 小鼠，一种叶酸反应性神经管缺陷模型（601634），对应到小鼠染色体 6（Carter et al., 1999），是由杂合子 G494D 引起的第二个 YWTD β-螺旋桨结构域内 Lrp6 基因高度保守区域发生突变。功能表达研究表明，突变的Lrp6蛋白干扰Dkk1对Wnt信号传导的拮抗作用，导致Wnt过度活跃。这些发现提供了 Wnt 信号传导与叶酸修复小鼠神经管缺陷之间的功能联系，尽管这些蛋白质并不直接参与叶酸代谢。

格雷等人（2010） 通过在 LRP6 缺陷胚胎中进行产前补充，测试了 Cd 小鼠的叶酸反应是否反映了叶酸对 LRP6 功能的直接影响。与对照（2 ppm 叶酸）饮食相比，富含叶酸（10 ppm）饮食减少了所有窝出生缺陷的发生，但这样做是通过增加 Lrp6 -/- 胚胎的早期致死率，同时实际上增加了在胚胎第（E） 10-13 天时无效。在 E10 时，与野生型胚胎相比，纯合 Lrp6 -/- 突变体的颅神经褶皱增殖减少，叶酸补充增加了野生型神经上皮的增殖，但不增加突变型神经上皮的增殖。在 E9.5 时，LRP6 缺陷的中脑-后脑中典型的 WNT 活性降低。培养基中的叶酸水平调节 NIH3T3 细胞中的典型 WNT 反应，这表明尽管叶酸是最佳 WNT 信号转导所必需的，但即使叶酸适度升高也会减弱 LRP5（603506）/6 依赖性典型 WNT 反应。胚胎和成人的基因表达分析显示，靶向 Lrp6 缺乏和叶酸补充之间存在显着的相互作用，特别是在线粒体功能、叶酸和蛋氨酸代谢、WNT 信号传导和细胞骨架调节方面，这些相互作用共同暗示了支持细胞增殖、形态和代谢的相关信号传导和代谢途径。差异化。作者提出，补充叶酸可以通过使过度活跃的 WNT 活性正常化来拯救 Lrp6 Cd/Cd 胎儿，而在 LRP6 缺陷的胚胎中，添加叶酸会进一步减弱降低的 WNT 活性，从而损害发育。

Go 等人使用同源重组（2014） 创建了 LRP6 R611C 突变的小鼠模型。R611C 纯合子小鼠的血浆 LDL 和甘油三酯（TG） 升高，并出现脂肪肝。给突变小鼠喂食高脂肪饮食会加剧这种表型。Lrp6 R611C 突变触发了肝脏从头进行脂质和胆固醇生物合成，并改变了相关信号传导和营养传感途径。在纯合突变小鼠的原代肝细胞中，用 Igf1r（147370） 或 Mtor（601231） 拮抗剂或重组小鼠 Wnt3a 体外处理后，这些变化正常化。向纯合突变小鼠腹腔注射 Wnt3a，可使脂肪从头生成和胆固醇生物合成酶的表达改变正常化，并使血浆 TG 和 LDL 水平恢复正常。

斯里瓦斯塔瓦等人（2015） 发现 R611C 突变纯合小鼠表现出血管平滑肌细胞分化丧失，并且比野生型更容易发生阻塞性冠状动脉疾病和动脉粥样硬化变化。Lrp6 活性受损导致非经典 Wnt 信号传导增强，最终导致 Tcf7l2（602228） 信号减弱和 Sp1 依赖性 Pdgf（参见 173430） 信号传导增强。对R611C纯合子小鼠施用Wnt3a可改善Lrp6活性，导致Tcf7l2依赖性血管平滑肌细胞分化，并挽救颈动脉损伤后的新内膜形成。

阿拉切等人（2014） 报道了一种 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 诱导的小鼠突变体 Skax26-m1Jus，其特征是扭尾/环尾表型。他们将 Skax26-m1Jus 突变鉴定为 Lrp6 基因外显子 9 中的 c.2042T-G 颠换，导致 ile681 到 arg（I681R） 的替换。该突变表现出隐性遗传，其中突变杂合或纯合的小鼠表现出具有可变外显率的扭结/环状尾部。对转染小鼠胚胎成纤维细胞或 HEK293T 细胞的功能分析表明，I681R 代表一种超态等位基因，可过度激活 Wnt 经典 β-catenin 信号传导并抑制 Wnt 非经典平面细胞极性（PCP） 途径。作者表明，Skax26-m1Jus 突变与 Vangl2（600533） 中的 PCP 突变体存在遗传相互作用，其中双杂合子表现出神经管缺陷和耳蜗毛细胞极性缺陷频率增加。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 冠状动脉疾病，常染色体显性遗传 2
LRP6，ARG611CYS

在一个将常染色体显性冠状动脉疾病与高脂血症、高血压、2 型糖尿病和骨质疏松症分开的伊朗大家族中（ADCAD2; 610947），Mani 等人（2007） 在 LRP6 基因的外显子 9 中发现了 C 到 T 的转变，导致 arg611 到 cys 的取代。该家族的指示病例被发现为突变纯合子；尽管所有其他受影响的家庭成员都是突变杂合子，但他们仍然表现出早期冠状动脉疾病和代谢综合征。

.0002 冠状动脉疾病，常染色体显性遗传 2
LRP6，ARG473GLN

一名患有早发性冠状动脉疾病（ADCAD2；610947）的 60 岁美国白人男性，在 54 岁时接受了冠状动脉搭桥手术，同时患有糖尿病、高血压、血清甘油三酯升高、低密度脂蛋白轻度升高和高密度脂蛋白低胆固醇水平和骨质疏松症，辛格等人（2013） 鉴定了 LRP6 基因外显子 7 中 c.1418G-A 转变的杂合性，导致第二个螺旋桨结构域中高度保守的残基处的 arg473 至 gln（R473Q） 取代。在 dbSNP 或 NHLBI Exome Variant Server 数据库或整个耶鲁大学 5,000 个外显子组数据库（包括 2,000 名健康北欧人）中均未发现该突变。先证者有一个姐姐死于心肌梗塞，并且还患有高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和糖尿病；她的儿子也受到同样的影响，也死于心肌梗塞，携带 R473Q 突变。先证者已故的父亲患有冠状动脉疾病、糖耐量受损和高胆固醇血症，他的4个儿子中有2人患有冠心病、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和糖尿病；没有报告他们的突变状态。转染的 NIH3T3 细胞中的功能分析显示，与野生型相比，R473Q 突变体的 WNT3A（606359） 刺激的荧光素酶表达减少了 40%，表明 R473Q 损害 WNT 信号传导并代表功能丧失突变。

.0003 冠状动脉疾病，常染色体显性遗传 2
LRP6，ARG360HIS

Singh 等人在一名患有冠状动脉疾病（ADCAD2; 610947） 和高血压、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高、糖耐量受损和痛风的 60 岁美国白人男性中进行了研究（2013） 鉴定了 LRP6 基因外显子 6 中 c.1079G-A 转变的杂合性，导致第二个螺旋桨结构域中的保守残基处的 arg360-to-his（R360H） 取代。他的叔叔和祖母都死于 CAD。他的 3 个孩子都携带 R360H 突变，尽管体重指数正常，但在 20 多岁时就患有早发性高血压；两个儿子的低密度脂蛋白胆固醇也升高，女儿的葡萄糖耐量受损。NHLBI 外显子组变异服务器中的 2 名未知表型个体中检测到 R360H 变异，但在耶鲁大学外显子组数据库中未发现。

.0004 冠状动脉疾病，常染色体显性遗传 2
LRP6，ASN433SER

Singh 等人对一名 71 岁女性患有冠状动脉疾病（ADCAD2；610947）进行了研究，她在 52 岁时被诊断出患有糖尿病、高血压、高 LDL 胆固醇和高甘油三酯血症（2013） 鉴定了 LRP6 基因外显子 6 中 c.1298T-C 转变的杂合性，导致高度保守的糖基化位点内出现 asn433 到 Ser（N433S） 的取代。据报道，她已故的父亲患有无法控制的高血压，并死于心力衰竭；她 41 岁的儿子携带 N433S 突变，糖耐量受损。在 1000 个基因组计划、NHLBI 外显子组变异服务器或耶鲁大学外显子组数据库中未发现该突变。

.0005 牙齿发育，选择性，7
LRP6，ALA19VAL

Massink 等人在 2 名患有选择性牙齿发育不全的兄弟（STHAG7; 616724） 及其受影响的父亲和叔叔中（2015） 鉴定了 LRP6 基因中 c.56C-T 转换（c.56C-T, NM_002336.2） 的杂合性，导致信号肽的切割位点发生 ala19 到 val（A19V） 的取代蛋白质。在 dbSNP、1000 基因组计划、NHLBI 外显子组计划或 ExAC 数据库中未发现该突变。两兄弟还表现出牛牙症。转染的 HEK293T 细胞的免疫印迹分析表明，野生型小鼠 Lrp6 被加工成完全糖基化的成熟形式，而 A19V 突变体仅显示出一条较低分子量的蛋白质条带，据信代表了不成熟的高甘露糖前体。此外，A19V Lrp6 的蛋白质含量低于野生型，表明蛋白质的生物发生受损或周转增强。进一步的研究表明，错义变异会导致糖基化改变和蛋白质亚细胞定位不当，从而导致 Wnt 通路激活被消除。马辛克等人（2015） 得出结论，A19V 突变体由于保留在内质网中而导致 LRP6 受体功能丧失。

.0006 牙齿发育，选择性，7
LRP6，1-BP DUP，1779T

Massink 等人在一对患有选择性牙齿发育不全（STHAG7; 616724） 的母女中（2015） 鉴定了 LRP6 基因中 1 bp 重复（c.1779dupT, NM_002336.2） 的杂合性，导致移码，预计会导致第三个 EGF 样结构域内出现过早终止密码子（Glu594Ter）。在未受影响的父亲或未受影响的兄弟中，或者在 dbSNP、1000 基因组计划、NHLBI 外显子组计划或 ExAC 数据库中均未发现该突变。

.0007 牙齿发育，选择性，7
LRP6，2-BP DUP，2224TT

Massink 等人在一位患有选择性牙齿发育不全（STHAG7; 616724） 的父亲和 2 个女儿中（2015） 鉴定了 LRP6 基因中 2 bp 重复（c.2224_2225dupTT, NM_002336.2） 的杂合性，导致移码，预计会导致 β-螺旋桨结构域内出现过早终止密码子（Leu742PhefsTer7）。在 dbSNP、1000 基因组计划、NHLBI 外显子组计划或 ExAC 数据库中未发现该突变。其中一个女儿也表现出牛牙症。

.0008 牙齿发育，选择性，7
LRP6，IVS15，AC，-2

Ockeloen 等人在一名患有选择性牙齿发育不全（STHAG7; 616724） 的男孩（患者 2）中（2016） 在 LRP6 基因的内含子 15 中发现了一个典型剪接位点突变（c.3398-2A-C）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。预计该突变会严重破坏剪接。