血小板衍生生长因子受体，β；PDGFRB
PDGFR
PDGFR1
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包含 PDGFRB/ETV6 融合基因
包含 PDGFRB/D10S170 融合基因
包含 PDGFRB/RABPT5 融合基因
包含 PDGFRB/HIP1 融合基因
包含 PDGFRB/MYO18A 融合基因
HGNC 批准的基因符号：PDGFRB
细胞遗传学定位：5q32 基因组坐标（GRCh38）：5:150,113,839-150,155,845（来自 NCBI）
▼ 说明
PDGFRB基因编码血小板衍生生长因子受体-β，这是血小板衍生生长因子家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体（参见例如PDFGB，190040）。受体的激活导致下游信号通路的激活，诱导细胞增殖、分化、存活和迁移（Nicolas et al., 2013 总结）。
另见PDGFRA（173490）。
▼ 克隆与表达
PDGF（190040）受体对细胞增殖的刺激与 SIS 癌基因的动脉粥样硬化形成和细胞转化有关。Escobedo等人（1986）对该受体进行了测序并克隆了其基因。
Gronwald等（1988）克隆了编码人PDGFR的cDNA并研究了其表达。该 cDNA 包含一个开放阅读码组，编码 1,106 个氨基酸的蛋白质。Gronwald等（1988）在转染子中发现PDGFR克隆表达对PDGF BB亚型特异的高亲和力受体，即由2条B链组成的PDGF二聚体。可能存在结合同二聚体和异二聚体的单独类别的PDGF受体。
Claesson-Welsh 等人（1988）根据全长 cDNA 克隆确定了人类 PDGF 受体的结构。中国仓鼠卵巢细胞中表达的受体被发现与含有B链的PDGF分子（190040）特异性结合。在描述第二个PDGF受体（173490）时，需要使用符号PDGFR1。Matsui et al.（1989）将第二种类型的PDGFR命名为α型，因为PDGF结合被配体的AA和BB亚型所阻断；早期克隆的PDGF受体的产物被称为β型。
PDFGRB 基因在小鼠大脑发育中的血管壁的周细胞中表达（Lindahl et al., 1997）。它特别在小脑的基底神经节和齿状核中表达（Nicolas et al., 2013 总结）。
▼ 基因功能
Di Pasquale 等人（2003）将 43 种细胞系描述为允许或不允许腺相关病毒 5 型（AAV-5）转导，并比较了这些细胞系 cDNA 微阵列分析得出的基因表达谱。PDGFR-α（173490）的表达与AAV-5转导之间存在统计学上显着的相关性。随后的实验证实了PDGFR-α和PDGFR-β作为AAV-5受体的作用。
Gilbertson 和 Clifford（2003）提供的数据证实 PDGFRB 在转移性髓母细胞瘤（155255）中优先表达，并表明它可能作为该疾病的预后标志物和治疗靶点。
Svegliati Baroni 等人（2006）提出的证据表明，针对 PDGFR 的刺激性自身抗体是硬皮病的一个特定标志（181750）。这些抗体似乎触发了涉及 Ras（190020）、ERK1（601795）/ERK2（176948）和活性氧（ROS）的细胞内循环，从而导致 I 型胶原蛋白（120150）表达增加。作者提出，PDGFR 抗体对成纤维细胞的生物活性在该疾病的发病机制中具有因果作用。Tan（2006）提出硬皮病患者成纤维细胞的促纤维化表型至少通过TGFB1（190180）、PDGFR和Ras-ERK1/ERK2-ROS级联3种机制维持。
Greenberg et al.（2008）基于VEGF（192240）破坏血管平滑肌细胞功能的能力，定义了VEGF（192240）作为新生血管抑制剂的作用。具体来说，在 PDGF 介导的血管生成条件下，VEGF 会消除新生血管芽的周细胞覆盖，导致血管不稳定。在分子水平上，VEGF介导的VEGFR2激活（191306）通过组装由PDGFRB和VEGFR2组成的受体复合物来抑制血管平滑肌细胞中的PDGFRB信号传导。抑制 VEGFR2 不仅可以阻止该受体复合物的组装，还可以恢复暴露于 VEGF 和 PDGF 的组织中的血管生成。最后，肿瘤细胞 VEGF 的基因缺失会破坏 PDGFRB/VEGFR2 复合物的形成并增加肿瘤血管的成熟。Greenberg et al.（2008）得出结论，他们的发现强调了血管平滑肌细胞/周细胞在新生血管形成中的重要性，并揭示了 VEGF 和 VEGFR2 信号传导的双重作用，既作为内皮细胞功能的促进剂，又作为血管平滑肌细胞的负调节剂和血管成熟。
Nazarian et al.（2010）表明，BRAF（V600E）（164757.0001）阳性黑色素瘤对新型 I 类 RAF 选择性抑制剂 PLX4032 的获得性耐药是通过相互排斥的 PDGFRB 上调或 NRAS（164790）突变而产生的，而不是通过继发性突变而产生的BRAF（V600E）突变。Nazarian 等人（2010）使用从 BRAF（V600E）阳性黑色素瘤细胞系人工衍生的 PLX4032 耐药亚系，并验证了 PLX4032 耐药肿瘤和来自临床试验患者的肿瘤匹配短期培养物的关键发现。PDGFRB RNA、蛋白质和酪氨酸磷酸化的诱导成为黑色素瘤亚系、患者活检和短期培养物子集中获得性 PLX4032 耐药性的主要特征。PDGFRB上调的肿瘤细胞具有较低的激活RAS水平，并且当用PLX4032处理时，没有显着地重新激活MAPK（参见176872）通路。在另一个子集中，突变引起的高水平激活的 NRAS 导致 PLX4032 治疗后 MAPK 通路显着重新激活。PDGFRB 或 NRAS 的敲低降低了相应 PLX4032 抗性亚群的生长。PDGFRB 或突变 NRAS 的过度表达赋予 PLX4032 对 PLX4032 敏感亲代细胞系的抗性。重要的是，Nazarian 等人（2010）表明 MAPK 重新激活可以预测 MEK 抑制剂敏感性。因此，Nazarian et al.（2010）得出结论，黑色素瘤逃避BRAF（V600E）靶向不是通过继发性BRAF（V600E）突变，而是通过受体酪氨酸激酶（RTK）介导的替代生存途径的激活或激活的RAS介导的再激活MAPK 通路的变化，提示了额外的治疗策略。
Lui et al.（2014）分析了小鼠与人类之间的差异基因共表达关系，证明生长因子PDGFD（609673）在人类的放射状胶质细胞中特异性表达，但小鼠皮质生成中不表达。Lui et al.（2014）也表明PDGFRB的表达域在进化上是趋异的，在人类背侧新皮质的生发区高表达，但在小鼠模型中不表达。在切片培养中对 PDGFD-PDGFRB 信号传导进行药理学抑制可阻止人类新皮质放射状胶质细胞的正常细胞周期进展，但小鼠则不然。相反，在发育中的小鼠新皮质中注射重组PDGFD或异位表达组成型活性PDGFRB会增加放射状胶质细胞的比例及其室下分散。作者得出的结论是，他们的发现强调了 PDGFD-PDGFRB 信号传导对人类新皮质发育的要求，并表明放射状胶质细胞局部产生生长因子支持大脑物种的生发区扩大和祖细胞异质性。
Lee et al.（2019）模拟了LMNA相关的扩张型心肌病（CMD1A；115200）在体外使用患者特异性诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（iPSC-CM）。这些心肌细胞是从一个大的家族群体中发育而来的，其中的成员携带LMNA移码突变，导致心肌细胞提前终止。电生理学研究表明，突变的 iPSC-CM 表现出异常的钙稳态，导致单细胞水平的心律失常。从机制上讲，Lee et al.（2019）表明，与同基因对照 iPSC-CM 相比，突变 iPSC-CM 中血小板源性生长因子（PDGF）信号通路（尤其是 PDGFRB）被激活。相反，PDGF信号通路的药理学和分子抑制可改善体外突变iPSC-CM的心律失常表型。Lee等人（2019）的研究结果表明PDGF通路的激活有助于LMNA相关DCM的发病机制，PDGFRB是一个潜在的治疗靶点。
▼ 测绘
Francke等人（1986）通过对来自体细胞杂交体的DNA进行Southern印迹和原位杂交，将PDGFR基因定位到5q31-q32。该基因的近端侧翼为 GMCSF（138960），远端侧翼为 FMS（164770）。所有3个位点都可能与5q-综合征有关（153550）。另见 Yarden 等人（1986）。Buchberg et al.（1989）引用了未发表的观察结果，表明 Pdgfr 位于小鼠染色体 18 上。
Treacher Collins Syndrome Collaborative Group（1996）确定PDGFRB基因位于TCOF1基因（606847）近端约900 kb内。
PDGFRB基因和CSF1R基因（164770）编码属于同一受体酪氨酸激酶亚家族的蛋白质（Yarden和Ullrich，1988）。两个基因均位于5q上，以头尾相连的方式物理连接，PDGFRB基因的多腺苷酸化信号与CSF1R基因的转录起始点之间的距离小于500 bp（Roberts et al., 1988）。（这一发现与 PDGFRB 基因位于 5q31-q32 的结论以及 CSF1R 位于 5q33.2-q33.3 的假定分配不一致。其中一个分配肯定是错误的。）这两个基因的紧密连锁也已在小鼠中得到证明，How et al.（1996）证明在河豚（Fugu rubripes）中，这两个基因在头部串联连接具有 2.2 kb 基因内序列的尾部阵列。
Gross（2013）根据PDGFRB序列（GenBank BC032224）与基因组序列（GRCh37）的比对，将PDGFRB基因定位到染色体5q32。
▼ 细胞遗传学
PDGFRB融合基因
Abe et al.（1997）报道了一名急性髓性白血病（AML；AML；601626），TRIP11基因（604505），他们称之为CEV14，由于at（5;14）（q33;q32）易位而与PDGFRB基因融合。初步诊断时，该患者仅表现出t（7;11）易位，但t（5;14）（q33;q32）易位出现在复发期。CEV14-PDGFRB嵌合基因由CEV14的5引物区域与PDGFRB的3引物区域融合组成。
Apperley et al.（2002）指出，一小部分慢性骨髓增生性疾病患者具有PDGFRB基因的组成性激活，许多病例是由于染色体易位所致，例如t（5;12），它产生了与ETV6的融合基因（600618）。PDGFRB与H4/D10S170（601985）、rabaptin-5（RABPT5）融合；603616）、亨廷顿蛋白相互作用蛋白-1（HIP1；601767）也有慢性骨髓增殖性疾病病例的报道。PDGFRB 的蛋白酪氨酸激酶活性与 ABL1（189980）和 KIT（164920）一样，均被甲磺酸伊马替尼抑制。该化合物已被证明可有效治疗分别由 ABL1 和 KIT 基因异常引起的慢性粒细胞白血病（151410）和胃肠道间质瘤（606764）。Apperley等人（2002）证明甲磺酸伊马替尼对于治疗PDGFRB基因重排的慢性骨髓增生性疾病也有效。4例患者中有3例出现白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多（见131440），其白血病细胞携带ETV6-PDGFRB融合基因。
Steer and Cross（2002）回顾了涉及 5q31-q33 的获得性染色体易位，这些易位与极少数 BCR-ABL 阴性慢性粒细胞白血病患者相关。其中最常见的是将 ETV6 基因与 PDGFRB 基因融合，但在本次审查时已知另外 4 个伙伴基因：H4（D10S170）、HIP1、CEV14（TRIP11）和 rabaptin-5。临床上，大多数患者患有伴有嗜酸性粒细胞增多、嗜酸性粒细胞白血病或慢性粒单核细胞白血病的骨髓增殖性疾病，因此属于骨髓增殖性疾病/骨髓增生异常综合征（MPD/MDS）这一大类。随着靶向信号转导治疗的出现，PDGFRB 重排的患者可能可以更好地归类为 MPD/MDS 的一个独特亚组。
Baxter等人（2003）在9名BCR-ABL阴性慢性骨髓增殖性疾病或MPD/MDS患者中描述了涉及染色体带5q31或5q33的易位，导致PDGFRB基因与其他基因融合。他们评论说，几个 PDGFRB 伙伴基因仍有待鉴定。
Pierce et al.（2008）研究表明，小鼠骨髓FDCP-Mix细胞中TEL/PDGFRB的表达可阻止细胞分化，增加细胞存活率，增加磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PtdInsP3）的水平，并增加Thoc5（612733）的磷酸化。Thoc5 表达升高还导致细胞存活率和 PtdInsP3 水平增加，表明与 TEL/PDGFRB 表达相关的影响至少部分归因于 Thoc5 上调。
Walz等人（2009）报道了一名51岁男性，患有伊马替尼反应性嗜酸性粒细胞增多症，伴有非典型骨髓增生性肿瘤，就诊时间为（5;17）（q33-34;q11.2）。易位导致MYO18A（610067）内含子40与PDGFRB内含子9融合，RT-PCR证实MYO18A外显子40与PDGFRB外显子10之间框内融合。预测的2,661个氨基酸的嵌合蛋白包含几乎所有MYO18A与 PDGFRB 跨膜、WW 样和激酶结构域融合的序列。RT-PCR 还检测到 PDGFRB-MYO18A 转录本，其中 PDGFRB 外显子 9 与 MYO18A 外显子 41 融合。
▼ 分子遗传学
特发性基底神经节钙化 4
在一个患有特发性基底节钙化-4（IBGC4;）的第三代大家族的受影响成员中 Nicolas et al.（2013）发现PDGFRB基因杂合突变（L658P；615007）173410.0001）。该突变通过 2 名受影响个体的外显子组测序鉴定，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离，并且在几个大型外显子组数据库中未发现。许多突变携带者没有症状，但 1 人患有迟发性帕金森症和痴呆症，还有几人患有抑郁症或偏头痛。Nicolas等人（2013）指出，动物模型已显示Pdgfrb在脑内血管周细胞发育中发挥关键作用，并且周细胞在维持血脑屏障的完整性方面具有关键作用，这是假设的IBGC 受损。此外，PDGFB-PDGFRB通路似乎通过调节磷酸盐转运蛋白SLC20A1（137570）的表达参与磷酸盐诱导的血管平滑肌细胞钙化（Villa-Bellosta et al., 2009）；IBGC1（213600）是由相关磷酸转运蛋白SLC20A2（158378）突变引起的。这些发现表明脑磷酸盐稳态可能在血管钙化中发挥作用。
婴儿肌纤维瘤病 1
4个无血缘关系家庭的受累成员患有婴儿肌纤维瘤病-1（IMF1；Cheung et al.（228550），Cheung et al.（2013）在PDGFRB基因中发现了相同的杂合错义突变（R561C；173410.0003）。这些家庭分别有中国血统、欧洲血统、加拿大法裔血统和法国血统。该突变在前 2 个家族中通过外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与所有家族的表型分离，并且在几个大型对照数据库中未发现。此外，一名携带种系 R561C 突变的患者的肿瘤组织中还含有一种额外的体细胞 PDGFRB 突变（N666K），预计这种突变具有破坏性。结构模型表明，R561C 突变发生在螺旋跨膜段和激酶结构域之间的细胞质近膜（JM）区域，预计会损害 JM 结构域的自身抑制作用，导致激酶放电增加并促进肌纤维瘤的形成在具有高 PDGFRB 信号活性的组织中。模型还预测 N666K 突变将有利于活性激酶的形成。未进行体外功能研究。对 5 名非家族性 IMF 个体的 PDGFRB 基因进行测序，未发现任何致病突变。
Martignetti 等人（2013）在 7 个不相关的常染色体显性婴儿肌纤维瘤家族受影响成员的 PDGFRB 基因中发现了杂合 R561C 突变。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与该疾病分离，在几个大型对照数据库中未发现该突变。另一个患有该疾病的家族在PDGFRB基因中携带不同的杂合突变（P660T；173410.0004）。
小崎过度生长综合症
两名无血缘关系的日本女孩患有过度生长、面部畸形、皮肤过度弹性脆弱、脊柱侧弯和神经系统恶化（KOGS；Takenouchi et al.（2015）鉴定出PDGFRB基因错义突变（P584R；616592）的杂合性。173410.0005）这在每个先证者中都是从头开始的。
Minatokawa等人（2017）在2名无亲缘关系的KOGS女性中发现了PDGFRB基因中相同的杂合错义突变（W566R；173410.0007）。该突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。
早衰综合症，Penttinen 型
4名无关的Penttinen型早衰综合征患者（PENTT；Johnston et al.（2015）鉴定出PDGFRB基因（V665A；601812）错义突变的杂合性。173410.0006）。该突变在 2 名可获得父母 DNA 的先证者中从头出现。
▼ 动物模型
Klinghoffer等人（2001）创建了2个互补的敲入小鼠系，其中一个PDGFR的细胞内信号传导结构域已被去除并被另一个PDGFR的细胞内信号传导结构域取代。虽然这两个系都显示出对正常发育的实质性挽救，但用 Pdgfra 信号结构域替代 Pdgfrb 信号结构域会导致不同程度的血管疾病。
Armulik et al.（2010）证明了周细胞在体内血脑屏障中的直接作用。使用一组成体可存活的周细胞缺陷小鼠突变体，他们发现周细胞缺陷增加了血脑屏障对水和一系列低分子质量和高分子质量示踪剂的渗透性。通透性增加是由内皮转胞吞作用引起的，这一过程被伊马替尼药物迅速阻止。此外，Armulik等（2010）表明，周细胞至少通过两种方式在血脑屏障上发挥作用：通过调节内皮细胞中血脑屏障特异性基因表达模式，以及通过诱导星形胶质细胞端脚周围的极化中枢神经系统（CNS）血管。Armulik et al.（2010）得出结论，他们的结果表明周细胞在神经血管单元内皮细胞和星形胶质细胞功能的整合以及血脑屏障的调节中具有新颖且关键的作用。
Daneman 等人（2010）孤立地表明，血脑屏障是在胚胎发生过程中形成的，因为内皮细胞侵入中枢神经系统，周细胞被招募到新生血管，在星形胶质细胞生成前一周多。通过分析具有 Pdgfrb 无效等位基因和亚等位基因（周细胞生成存在缺陷）的小鼠，他们证明周细胞对于血脑屏障的形成是必需的，并且绝对周细胞覆盖度决定相对血管通透性。Daneman et al.（2010）证明周细胞调节血脑屏障的功能，包括中枢神经系统内皮细胞中紧密连接的形成和囊泡运输。周细胞不会诱导中枢神经系统内皮细胞中血脑屏障特异性基因的表达，而是抑制增加血管通透性和中枢神经系统免疫细胞浸润的分子的表达。Daneman et al.（2010）得出结论，周细胞-内皮细胞相互作用对于发育过程中血脑屏障的调节至关重要，这些相互作用的破坏可能导致中枢神经系统损伤和疾病期间血脑屏障功能障碍和神经炎症。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 基底节钙化，特发性，4
PDGFRB、LEU658PRO
在一个患有特发性基底节钙化-4（IBGC4;）的第三代大家族的受影响成员中 Nicolas et al.（2013）在PDGFRB基因中发现了一个杂合的1973T-C转换，导致酪氨酸激酶结构域内高度保守的残基从leu658到pro（L658P）的取代（L658P）。该突变通过 2 名受影响个体的外显子组测序鉴定，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离，并且在几个大型外显子组数据库中未发现。没有进行功能研究。许多突变携带者没有症状，但 1 人患有迟发性帕金森症和痴呆症，还有几人患有抑郁症或偏头痛。
.0002 基底节钙化，特发性，4
PDGFRB、ARG987TRP
Nicolas等人（2013）在一位66岁散发性IBGC4（615007）女性身上发现了PDGFRB基因中的杂合2959C-T转换，导致arg987到trp（R987W）的取代高度保守的残基。在多个外显子组数据库中未发现该突变。没有进行功能研究。患者出现轻度认知执行障碍综合征、运动迟缓和锥体征。
.0003 婴儿肌纤维瘤病，1
PDGFRB、ARG561CYS
4个无血缘关系家庭的受累成员患有婴儿肌纤维瘤病-1（IMF1；Cheung et al.（228550），Cheung et al.（2013）在PDGFRB基因中发现了一个杂合的c.1681C-T转换，导致高度保守的残基处arg561到cys（R561C）的取代。这些家庭分别有中国血统、欧洲血统、加拿大法裔血统和法国血统。该突变在前 2 个家族中通过外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与所有家族的表型分离，并且在几个大型对照数据库中未发现。结构模型表明，R561C 突变发生在螺旋跨膜段和激酶结构域之间的细胞质近膜（JM）区域，预计会损害 JM 结构域的自身抑制作用，导致激酶放电增加并促进肌纤维瘤的形成在具有高 PDGFRB 信号活性的组织中。未进行体外功能研究。
Martignetti 等人（2013）在 7 个不相关的常染色体显性婴儿肌纤维瘤家族受影响成员的 PDGFRB 基因中发现了杂合 R561C 突变。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与该疾病分离，在几个大型对照数据库中未发现该突变。
.0004 婴儿肌纤维瘤病，1
PDGFRB、PRO660THR（rs144050370）
在 Zand 等人（2004）最初报道的常染色体显性婴儿肌纤维瘤病-1（228550）家族的受影响成员中，Martignetti 等人（2013）在 PDGFRB 基因的外显子 14 中发现杂合性 c.1978C-A 颠换，导致酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基处由 pro660 替换为 thr（P660T）。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与疾病分离，并且在对照数据库（rs144050370）中以非常低的频率（0.000077）被发现。未进行体外功能研究。
.0005 小崎过度生长综合症
PDGFRB、PRO584ARG
两名无血缘关系的日本女孩患有过度生长、面部畸形、皮肤过度弹性脆弱、脊柱侧弯和神经系统恶化（KOGS；616592），Takenouchi et al.（2015）鉴定了 PDGFRB 基因第 12 号外显子中 c.1751C-G 颠换（c.1751C-G, NM_002609）的从头杂合性，导致 pro584 到 arg（P584R）近膜结构域内高度保守残基的取代。其中一名女孩在 8 岁时从下颌切除了肌纤维瘤。脑部 MRI 显示两名患者均有广泛的脑室周围白质病变，但 CT 扫描未发现颅内钙化证据。
.0006 早衰综合症，PENTTINEN 型
PDGFRB，VAL665ALA
4名无关的Penttinen型早衰综合征患者（PENTT；601812），包括 Penttinen 等人（1997）最初描述的芬兰患者以及 Zufferey 等人（2013）先前报道的北越和中国血统的女孩，Johnston 等人（2015）鉴定了 c.601812 杂合性。 PDGFRB 基因中的 1994T-C 转换（c.1994T-C, NM_002609.3），导致激酶结构域内 val665 替换为 ala（V665A）。该突变在 2 名可获得父母 DNA 的先证者中从头出现。转染的 HeLa 细胞中的功能分析表明，通过 STAT3（102582）和 PLC-γ（参见 172420）实现配体孤立的组成型信号传导，表明 V665A 代表功能获得性改变。
.0007 小崎过度生长综合症
PDGFRB、TRP566ARG
2名无血缘关系的女性患有小崎过度生长综合征（KOGS；616592），Minatokawa et al.（2017）鉴定了PDGFRB基因第12号外显子中c.1696T-C转变（c.1696T-C, NM_002609.3）的杂合性，导致trp566-to-arg（W566R）近膜域的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变在患者 1 中从头发生，在患者 2 未受影响的母亲和姐妹中不存在。ExAC 和 gnomAD 数据库中不存在该变异。
