TOLL 相互作用蛋白；TOLLIP
HGNC 批准基因符号：TOLLIP
细胞遗传学定位：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:1,274,371-1,309,632（来自 NCBI）
▼ 说明
TOLLIP 是一种泛素结合蛋白，可与 Toll 样受体（TLR；见603030）信令级联。它是炎症信号传导的重要调节因子，参与白细胞介素-1 受体（IL1R；IL1R；147810）和IL1R相关激酶（IRAK，或IRAK1；300283）（Lo et al., 2009 总结）。
▼ 克隆与表达
Toll/IL1R（TIR）结构域在先天免疫相关分子的胞浆区高度保守，如IL1R、IL1R辅助蛋白（IL1RAP；602626）和 TLR。Burns et al.（2000）以Il1rap胞质尾为诱饵，对小鼠胚胎文库进行酵母2杂交筛选，通过数据库检索，获得了编码小鼠、蠕虫和人TOLLIP的cDNA。推导的 274 个氨基酸的人 TOLLIP 蛋白与小鼠序列有 97% 的同一性，包含跨越残基 54 至 186 的 II 型 C2 基序。Northern 印迹分析显示 3.8 kb Tollip 转录物在小鼠组织中普遍表达，睾丸中有额外的 2.1-和 1.1-kb 转录本。免疫印迹分析显示大量小鼠组织中表达了 28 kD 蛋白。
Lo等人（2009）指出，TOLLIP具有介导蛋白质-蛋白质相互作用的N端TOM1（604700）结合结构域（TBD）、将TOLLIP靶向内体的C2结构域和C端CUE结构域结合单泛素。通过计算和 PCR 分析，Lo 等人（2009）鉴定了几种替代的 SEM 和人类 TOLLIP 转录本，预计会在两个物种之间产生 5 种蛋白质亚型。4 种人类亚型含有 205 至 274 个氨基酸。与全长异构体相比，其中 2 个人类蛋白缺少 N 端 TBD，1 个缺少 C2 结构域。老鼠特异性亚型缺乏 C 端 CUE 结构域。EST 数据库分析表明全长人类 TOLLIP 普遍表达。其他人类变体的表达似乎受到更多限制，有证据表明在大脑中富集。
▼ 基因结构
Lo等人（2009）确定TOLLIP基因含有7个外显子，其中包括一个替代的第一个外显子。
▼ 测绘
Lo et al.（2009）指出，TOLLIP基因定位于染色体11。小鼠基因定位于染色体7。
Gross（2013）根据TOLLIP序列（GenBank AY730683）与基因组序列（GRCh37）的比对，将TOLLIP基因定位到染色体11p15.5。
▼ 基因功能
Burns等（2000）通过胚胎肾细胞的Western blot分析证实了TOLLIP与IL1RAP、IL1RAP-IL1R1复合物以及IL18R（604494）的结合。免疫沉淀和2-杂交分析表明，胞质TOLLIP-IRAK1复合物是组成型存在的，TOLLIP而不是MYD88（602170）将IRAK招募到IL1R复合物上，并且在IL1B刺激后，TOLLIP与IRAK1 N末端的结合消失（ 147720）和IRAK thr66的磷酸化。Burns等人（2000）提出，IL1B刺激诱导IL1R的聚集、MYD88的募集以及TOLLIP-IRAK复合物的募集，以及MYD88对IRAK的磷酸化。这导致 TOLLIP 从 IRAK 解离，然后 IRAK 可以传输 IL1 诱导的信号。
Bulut等（2001）通过免疫沉淀分析表明TOLLIP与TLR2（603028）和TLR4（603030）相互作用，并且TOLLIP的过表达抑制核因子kappa-B（NFKB；参见164011）响应脂多糖和IL1B而激活，但不响应肿瘤坏死因子-α（TNF；191160）。
Shah et al.（2012）发现，在TLR配体或结核分枝杆菌（TB；参见 607948）与对照相比。LPS刺激细胞中TOLLIP敲低导致IL10（124092）表达减少。Shah等人（2012）得出结论，TOLLIP对TLR信号传导具有抗炎作用。
▼ 分子遗传学
关联待确认
Shah等人（2012）对84名健康志愿者的TOLLIP中的9个单倍型标记SNP进行了基因分型，并检查了它们与单核细胞中TOLLIP mRNA表达的关联。他们发现，与 CT 杂合子和 CC 纯合子相比，rs3750920 次要 T 等位基因的纯合性与 TOLLIP mRNA 表达增加相关。与 AG 杂合子和 AA 纯合子相比，rs5743899 次要 G 等位基因的纯合性与 TOLLIP mRNA 表达降低相关，并且 GG 个体在响应 TLR2 激动剂或结核分枝杆菌刺激时产生更高水平的 IL6，但与 TLR4 的 LPS 刺激无关激动剂。在用 LPS 刺激后，rs5743899 G 等位基因纯合个体的 IL10 水平降低。Shah等人（2012）通过对671名越南结核病患者和760名脐带血对照进行候选基因病例群体研究，发现rs3750920和rs5743899的次要等位基因分别与结核病的预防和易感性相关（607948）。分别为p = 7.03 x 10（-16）和p = 6.97 x 10（-7））。Shah等（2012）得出结论，TOLLIP对TLR通路的调节对于结核病的易感性至关重要。
