聚腺苷酸结合蛋白，核，1；PABPN1
- 聚腺苷酸结合蛋白 2；PABP2; PAB2
- 多聚（A）-结合蛋白2
HGNC 批准的基因符号：PABPN1
细胞遗传学定位：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:23,321,457-23,326,163（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
通过定位克隆眼咽肌营养不良症（OPMD；164300），对应到染色体14q11，Brais等人（1998）分离出PABPN1，他们称之为PABP2。PABP2 与牛poly（A）结合蛋白2 基因同源。Northern印迹分析表明存在多种剪接变体。
▼ 基因结构
Brais等（1998）确定PABPN1基因含有7个外显子。
▼ 基因功能
Fan等人（2001）报道PABPN1的寡聚化是由2个潜在的寡聚化结构域介导的。在细胞转染模型中，通过删除任一寡聚化结构域中的 6 至 8 个氨基酸来灭活突变 PABPN1 的寡聚化，可防止核蛋白聚集并显着减少细胞死亡。作者得出结论，PABPN1 的寡聚化可能在 OPMD 核蛋白聚集的形成中发挥关键作用，并且扩展的聚丙氨酸拉伸是必要的，但不足以诱导 OPMD 蛋白聚集。
Kim et al.（2001）建立了表达人PABP2的稳定的骨骼肌C2细胞系。细胞表现出形态上增强的肌管形成，伴随着生肌因子MyoD（159970）和肌细胞生成素（159980）转录的增加。使用酵母2-杂交系统，滑雪相互作用蛋白（SKIP; 603055）被证明可以与 PABP2 结合。免疫荧光研究表明 PABP2 与 SKIP 共定位于核斑点中。报告基因检测表明，PABP2 与 SKIP 合作，通过 MyoD 协同激活 EBOX 介导的转录。此外，PABP2 和 SKIP 均与 MyoD 直接相关，形成单一复合物。作者认为 PABP2 和 SKIP 在转录水平直接控制肌肉特异性基因的表达。
Abu-Baker等人（2003）报道OPMD瞬时转染细胞模型中的蛋白质聚集直接损害泛素-蛋白体途径（UPP）的功能以及分子伴侣的功能。酪体抑制剂lactacystin导致蛋白质聚集和毒性显着增加。分子伴侣HSP40（DNAJB1；DNAJB1）过表达 604572）和HSP70（见140559）抑制蛋白质聚集和毒性，携带聚丙氨酸扩增的突变PABPN1蛋白（PABPN1-ala17）的聚集与毒性成比例相关。该细胞模型中分子伴侣的共表达增加了 PABPN1-ala17 的溶解度和转染细胞的存活率。
Berciano等人（2004）报道了正常大鼠下丘脑产生催产素（167050）的神经元中存在由管状丝组成的核内包涵体。与 OPMD 内含物一样，神经分泌神经元中的丝状结构积累了 PABPN1、poly（A）RNA、泛素（见 191339）和蛋白酶体。这些内含物不包含 HSP40 和 HDJ2/DNAJ 伴侣家族的成员。在分娩和哺乳期间，催产素的合成和释放达到最大，产生催产素的神经元中含有包涵体的比例减少，而在断奶后 1 天时增加，此时激素的产生急剧减少。作者得出结论，正常神经元中的 PABPN1 丝是动态结构，其外观与细胞活动的变化相关。
Apponi 等人（2010）使用 siRNA 检查了 Pabpn1 耗竭对来自眼外、咽部和四肢肌肉的原代小鼠成肌细胞的影响。Pabpn1 敲低显着降低了体外成肌过程中的细胞增殖和成肌细胞分化。成肌细胞中 Pabpn1 的缺失导致 mRNA 聚腺苷酸尾部缩短，这证明了 PABPN1 在哺乳动物细胞中控制聚腺苷酸化的细胞功能。Pabpn1 缺失也会导致聚腺苷酸 RNA 的核积累，这表明 PABPN1 是聚腺苷酸 RNA 从细胞核正确输出所必需的。作者得出结论，PABPN1 在成肌细胞增殖和分化中发挥重要作用，并表明它是体内肌肉再生和维持所必需的。
▼ 分子遗传学
眼咽型肌营养不良症（OPMD；164300），Brais et al.（1998）在PABP2基因（602279.0001）中鉴定出短的N端三核苷酸扩展（GCG）。在筛选的 144 个 OPMD 家族的受影响成员中，编码位于蛋白质 N 末端的聚丙氨酸束的野生型（GCG）6 重复序列扩展为（GCG）8-13。A（GCG）7等位基因（602279.0002）在2%的人群中被发现，与多态性一致。在（GCG）9突变和（GCG）7等位基因的复合杂合子中观察到更严重的表型，而（GCG）7等位基因的纯合性导致OPMD。Brais 等人（1998）指出，（GCG）7 等位基因是多态性的一个例子，它既可以作为显性表型的修饰剂，也可以作为隐性突变。聚丙氨酸束的病理性扩张可能导致突变的 PABP2 寡聚体在细胞核中积累为丝状内含物。
Brais et al.（1998）估计了（GCG）9重复序列的减数分裂稳定性。当时测试的 71 个法裔加拿大 OPMD 家庭中有 70 个分离了（GCG）9 扩展。然而，在1个家庭中，受影响的兄弟姐妹尽管共享法裔加拿大祖先单倍型，但携带（GCG）12扩展，其中异常GCG重复次数是祖先（GCG）9突变的两倍。作者估计，450 个历史减数分裂塑造了 71 个登记家庭中的 42 个 123 个 OPMD 病例。筛选全套参与者使他们能够鉴定出另外 148 个（GCG）9 携带者染色体，他们估计（GCG）9 扩增的单个突变发生在 598 个减数分裂中。
另一个短三核苷酸重复病理性扩增的例子是在编码软骨寡聚基质蛋白（COMP;）的基因中观察到的。600310），其中编码聚天冬氨酸束的常见（GAC）5重复序列与假软骨发育不良（177170）或多发性骨骺发育不良（132400）相关（Delot et al., 1999）。
Nakamoto et al.（2002）在 2 名无关的日本 OPMD 患者中鉴定出 PABP2 基因的 2 个扩展：12 bp 延伸和 15 bp 延伸。这两个序列可以通过分别在正常序列中插入或重复（GCG）3（GCA）和（GCG）2（GCA）3来解释。第一个患者和他患病的姐妹中编码的丙氨酸残基数量从正常的 10 个增加到病理性的 14 个，第二个患者的编码丙氨酸残基数量从 10 个增加到 15 个。Nakamoto et al.（2002）认为突变是由生殖细胞同源重组过程中的不等交换引起的，而不是由DNA滑移引起的。同样，HOXD13基因（142989）的扩增突变也可以通过不等交换来解释。
Mezei等（1999）在22例散发性或3例家族性包涵体肌炎病例（147421）中未观察到PABP2基因有任何扩增，其组织学特征与一些晚期眼咽营养不良病例相同。
Robinson等（2005）分析了86例OPMD患者的PABPN1基因扩展序列，发现了13种不同的扩展类型。通过减数分裂和有丝分裂，扩增是稳定的，这表明突变机制与大多数其他三联体重复突变不同。大多数报告将 OPMD 扩展描述为由多个 GCG 序列组成。然而，一些研究检测到 GCA 散布。Robinson等（2005）发现6种不同类型的扩展突变都含有GCA和GCG，几乎都符合不等重组的突变机制。
Robinson等人（2006）在一名患有OPMD的女性中发现了PABPN1基因的杂合错义突变（G12A；602279.0003）产生了 13 个丙氨酸密码子的连续序列，这是常见三联体重复扩展突变的致病原因。该妇女于 61 岁时发病，并报告有 5 名家庭成员患病。
▼ 动物模型
Hino et al.（2004）产生了表达人类PABPN1基因的转基因小鼠。表达具有 10-丙氨酸延伸的正常 PABPN1 的转基因小鼠品系并未显示出肌病变化，而表达高水平的具有 13-丙氨酸延伸的扩展 PABPN1 的转基因小鼠品系显示出明显的肌病表型，尤其是在老年时。后者小鼠的病理学研究揭示了由聚集的突变型人 PABPN1 产物组成的核内包涵体。一些 TUNEL 阳性细胞核显示在退化纤维周围，并在坏死肌纤维的病变中呈簇状。眼睑和咽部肌肉的肌病改变程度更为突出，疲劳试验显示四肢肌肉无力。在转基因小鼠肌肉中，核内含物似乎随着年龄的增长而逐渐形成，至少在1周龄后。
Catoire et al.（2008）发现，含有13个丙氨酸的人PABPN1的表达导致转基因线虫的肌肉细胞变性和运动异常。Sirt1（604479）表达增加加剧了肌肉病理，这种作用依赖于Foxo（参见FOXO1A；136533）和Ampk（见PRKAA1；602739），而Sirt1和Ampk的无效突变体具有保护作用。
Davies et al.（2008）证明，在 COS-7 细胞和 OPMD 小鼠模型中，野生型 PABPN1 的过表达可降低 17（GCG）-重复 PABPN1 的细胞毒性，并且该效果与扩展突变体的聚集无关蛋白质。野生型 PABPN1 还为细胞提供了一些与 OPMD 突变不同的促凋亡损伤的保护，例如星形孢菌素治疗和 Bax 表达。相反，PABPN1本身无毒，敲低PABPN1会使细胞更容易受到凋亡刺激。野生型PABPN1的保护作用是通过其对XIAP（300079）的调节来介导的。PABPN1 的这种正常活性在突变型 PABPN1 中部分丧失，因此在表达野生型而非突变型 PABPN1 的小鼠中观察到 XIAP 水平升高。这些发现表明 PABPN1 作为一种抗凋亡因子，并表明抗凋亡功能受损可能与 OPMD 的疾病机制有关。
Trollet et al.（2010）使用OPMD（A17.1）的转基因小鼠模型进行转录组学研究，并结合该模型在3个时间点的详细表型表征。转录组分析揭示了 A17.1 小鼠体内存在大量基因失调，其中与肌肉萎缩相关的通路存在显着失调。三分之一的进展基因也与肌肉萎缩有关。该小鼠模型中骨骼肌的功能和组织学分析证实了与肌肉力量下降相关的严重的进行性肌肉萎缩。此外，A17.1小鼠的肌肉萎缩仅限于快速糖酵解纤维，其中含有大量核内包涵体。比目鱼肌，特别是氧化纤维，尽管含有核内包涵体，但仍幸免于难，尽管程度较轻。作者得出的结论是，该 OPMD 模型中存在肌肉萎缩的纤维类型特异性。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 眼咽肌营养不良症
PABPN1,（GCG）n 重复扩展,（GCG）8-13
Brais et al.（1998）发现PABPN1基因中编码聚丙氨酸束的（GCG）6重复序列的扩展具有杂合性。在大多数眼咽型肌营养不良症病例（164300）中，（GCG）6扩展到（GCG）8-13。
.0002 眼咽肌营养不良症
PABPN1,（GCG）n 重复扩展,（GCG）7
Brais et al.（1998）在2%的人群中发现了（GCG）7等位基因，与多态性一致。在（GCG）9突变的复合杂合状态下，观察到更严重的OPMD（164300）表型，而（GCG）7等位基因的纯合性也导致OPMD。
.0003 眼咽肌营养不良症
PABPN1、GLY12ALA
Robinson等人（2006）在一名患有OPMD（164300）的女性身上发现了PABPN1基因外显子1中的杂合35G-C颠换，导致gly12-to-ala（G12A）取代。G12A 变化立即发生在正常 10 个丙氨酸密码子重复序列的 3 个素数处，并生成 13 个丙氨酸密码子的连续序列，这是常见三联体重复扩展突变（602279.0001）中疾病的原因。该妇女于 61 岁时发病，并报告有 5 名家庭成员患病。
