联合氧化磷酸化缺陷 13; COXPD13
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明联合氧化磷酸化缺陷13（COXPD13）是由染色体2p16上PNPT1基因（610316）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
联合氧化磷酸化缺陷13（COXPD13）是一种由线粒体功能障碍引起的常染色体隐性多系统疾病。受影响的个体在出生后的最初几个月会出现严重的神经功能障碍，包括肌张力低下、肌张力异常运动、听力损失、喂养不良、整体发育迟缓和眼球运动异常。脑成像显示壳核、基底神经节、尾状核或胼胝体信号异常，以及髓鞘形成延迟。对患者组织的分析显示，线粒体呼吸链的酶活性存在多种缺陷，但由于线粒体缺陷的组织表达和特定组织的代谢需求各不相同，因此某些组织可能显示正常值（Vedrenne 等人总结，2012）。
有关联合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见COXPD1（609060）。
▼ 临床特征
Vedrenne等人（2012）报道了2名同胞，其父母为摩洛哥近亲，患有早发性严重脑肌病、舞蹈手足徐动症和线粒体呼吸链缺陷。第一个孩子是一名女孩，出生前 6 个月发育正常，但在大约 9 个月大时，她出现喂养不良、吞咽困难和运动异常，包括肌张力障碍、舞蹈手足徐动症和颊面运动障碍。她失去了有目的的手部动作，无法再握住瓶子。10岁时，她患有严重的营养不良，只能卧床和坐轮椅，无法在没有帮助的情况下站立或坐着。自主运动缓慢；她患有严重的肌肉无力、无法控制头部以及永久性颊面运动障碍。肌肉萎缩，反射缺乏；神经传导速度也降低。她无法说话，但她理解并服从简单的命令，并且意识清醒。眼球运动正常。她受影响的兄弟也有正常的早期发育，并在 6 个月大时出现运动退化，伴有躯干肌张力减退和舞蹈手足徐动。3.5 岁时，他出现全身肌张力减退、肢体肌张力障碍和永久性舞蹈手足徐动。两个孩子的病情都很严重并且没有进展。实验室研究显示血浆和脑脊液（CSF）乳酸轻度升高，脑磁共振成像（MRI）显示双侧壳核和尾状核高信号。女孩的肝脏活检显示线粒体复合物 III 和 IV 的活性严重下降，但她的骨骼肌和男孩的皮肤成纤维细胞中的酶活性正常。
Alodaib 等人（2017）报道了 2 名兄弟在婴儿期出现肌张力低下、整体发育迟缓、反射消失、感觉和自主神经病变、延髓麻痹、听觉神经病变伴听力损失、视神经萎缩和眼球震颤。他们还因误吸和胃肠道问题而患有慢性肺部疾病，包括胃食管反流、便秘和胃轻瘫。血清乳酸未升高。其中 1 名男孩的成纤维细胞表现出线粒体 OXPHOS 缺乏症，复合物 I、III 和 IV 的水平和活性降低；骨骼肌没有表现出这些异常。
Dhir et al.（2018）报道了 4 名被诊断患有线粒体疾病的儿童，他们携带 PNPT1 基因纯合或复合杂合突变。4号患者是Vedrenne等人（2012）报道的男性同胞。患者 1 在 2 岁时死亡，而患者 2、3 和 4 分别在 1、7 和 13 岁时存活。所有患者均出现肌张力低下，脑部MRI显示壳核、基底节、尾状核或胼胝体信号异常，髓鞘形成延迟。还报告了眼球震颤或眼球运动异常、耳聋和感觉神经病变。患者 1、2 和 4 报告了肌肉和/或成纤维细胞中乳酸升高和线粒体呼吸链缺陷；据报道，患者 3 的成纤维细胞乳酸和呼吸链活性正常。
Rius 等人（2019）报道了 6 例因 PNPT1 基因双等位基因突变而患有 COXPD13 的患者，年龄从 1.2 岁到 10 岁不等，他们在出生时或出生后最初几周出现肌张力低下、烦躁和喂养困难。除 1 名患者（P3.2）外，所有患者均存在整体发育迟缓，无法行走，以及严重至极重度智力障碍，伴有不同程度的言语迟缓；一些患者无法言语，但其他患者则能够流利地表达。据报道，P3.2 在新生儿期有轻度肌张力异常，但在 14 个月大时发育正常，正在学习走路和说话。他 3 岁的妹妹（P3）受影响更严重，与家庭内部变异一致：她无法行走或说话，并表现出轴性肌张力低下、外周肌张力增高、肌张力障碍、舞蹈手足徐动症、反射敏捷和可能的癫痫发作。在患者中观察到的其他可变临床特征包括反射消失、肌张力障碍、感觉和自主神经病变、眼球震颤、视神经萎缩、视力障碍和感音神经性听力障碍。部分患者有轻度癫痫发作或脑电图异常。其他特征包括吞咽困难、胃食管反流、便秘、睡眠呼吸暂停或反应性气道疾病、髋关节发育不良、反复感染和脊柱侧凸。脑成像显示一些患者出现非特异性异常，包括白质萎缩和胼胝体薄。只有 1 名患者的血清乳酸升高，少数接受测试的患者线粒体呼吸链活性正常或轻度下降。
Bamborschke 等人（2021）报道了一名女婴因 PNPT1 基因突变而出现氧化磷酸化缺陷。她在 3 个月大时出现喂养困难、过度兴奋和无菌性发热症状。脑部 MRI 显示脑脊液腔扩大、胼胝体变薄，额颞区信号异常，可疑坏死。她患有严重的神经发育退化和继发性小头畸形。6 个月大时，她出现癫痫发作，并出现肌张力障碍危象，伴有运动障碍和角弓反张姿势。实验室检测显示干扰素评分增加，这与组成型 I 干扰素激活一致。她在20个月大时因心肺骤停而死亡。
Kuht et al.（2021）报道了 3 名同胞，年龄分别为 25 岁、24 岁和 21 ，因 PNPT1 基因突变而出现氧化磷酸化缺陷。所有 3 人均出现运动发育迟缓、轻度至中度听力缺陷、构音障碍、学习障碍和舞蹈手足徐动症状。两名年长的同胞表现出更严重的表型，并且需要坐轮椅，而最小的同胞则使用助行器。三人的视力和色觉均下降。由于运动表型的严重程度无法使用台式眼相干断层扫描（OCT），因此作者使用手持式 OCT 和手持式眼底相机进行眼部检查。所有 3 名同胞均出现颞叶盘苍白和视乳头周围萎缩，其中 2 名年长同胞的情况更为严重，他们的黄斑处也出现色素变化。OCT 显示，所有 3 名同胞的视网膜神经纤维层均出现显着的整体变薄，其中颞区最严重，这与严重的乳头黄斑束丧失一致。与结构变化相关，视野测试显示最年轻的同胞中有盲点中心暗点。中心凹 OCT 显示中心凹整体厚度显着减少，提示中心凹萎缩，这在最年长的同胞中最为严重。作者指出，眼部变化的严重程度与运动表型的严重程度相关，并表示这是首次报告 PNPT1 突变患者出现黄斑中心凹萎缩。
Hosseini Bereshneh 等人（2021）报道了一名患者，该患者在 10 个月大时就出现整体发育迟缓，身高和体重低于第三百分位，头围正常。检查发现，他有躯干肌张力低下、舞蹈症、肌张力障碍和下肢痉挛。他还患有双侧感音神经性听力损失。34 个月大时，他出现延髓功能障碍和恶病质。8、24和34个月龄时的系列脑成像显示2岁前存在弥漫性髓鞘形成延迟、对称性基底神经节受累、轻度上蚓部萎缩和胼胝体变薄。3.5岁时的MRI显示进行性尾状核和壳核萎缩。
Pennisi 等人（2022）报告了 6 名 PNPT1 基因突变患者的脑成像特征。MRI 显示 1 号患者有孤立的厚胼胝体。患者2-4患有白质异常，包括双侧白质脑病伴颞叶囊肿（患者2和3）和弥漫性白质异常但无囊肿（患者4）。患者 5 和 6 具有符合 Leigh 综合征的基底神经节异常（见 256000）。Pennisi et al.（2022）指出，患者2和3的结果与RNASET2缺陷患者（见612951）和Aicardi-Goutieres综合征患者（见225750）的神经影像学异常相似，这可能是由于重叠所致这些疾病中 I 型干扰素的病理激活。
临床变异性
Rius等人（2019）报道了一名78岁男性（P4），其病程迁延，表现出与COXPD13一致的特征。他11岁时因视神经萎缩而出现听力和视力丧失。在接下来的几十年里，他出现了进行性共济失调、眼外肌麻痹、大纤维神经病和抑郁症。遗传分析发现 PTPNT1 基因（R738C 和 A684T）存在复合杂合错义变异。患者成纤维细胞表现出不同程度的 OXPHOS 缺陷和异常加工的 mtRNA 积累，而在外周血细胞中观察到 I 型干扰素模式。
▼ 遗传
Vedrenne et al.（2012）报道的COXPD13在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Vedrenne等人（2012）通过对2名患有早发性脑肌病的摩洛哥同胞进行外显子组测序，鉴定出PNPT1基因的纯合突变（Q387R；610316.0001）。生化研究表明，该突变损害了几种RNA物种向线粒体的正常输入，并引起线粒体的缺陷，导致线粒体呼吸链缺陷。
Alodaib et al.（2017）在 2 个兄弟中发现了 PNPT1 基因的复合杂合错义突变：（A510P, 610316.0012 和 Q254K, 610316.0013）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照组相比，1 名患者的成纤维细胞显示 PNPT1 mRNA 和蛋白质水平分别降低了 65% 和 80%。患者血细胞也显示 PNPT1 蛋白水平降低，但骨骼肌中的蛋白水平正常。患者成纤维细胞中不存在 PNPase 复合物，表明突变损害了复合物的组装。与对照组相比，成纤维细胞还表现出线粒体蛋白缺陷以及 OXPHOS 缺陷，复合物 I、III 和 IV 的水平和活性降低。值得注意的是，患者骨骼肌没有表现出这些 OXPHOS 异常。成纤维细胞中的 OXPHOS 缺陷可以通过表达野生型 PNPT1 来挽救，但不能完全通过任何一种错义变体来挽救，这表明它们会损害 PNPT1 功能。
Dhir 等人（2018）在 3 名被诊断患有线粒体疾病的患者中检测到 PNPT1 基因中的 5 个错义突变，其中 4 个是新突变。其中一名患者携带ala507突变为ser（A507S；610316.0003），这是 Slavotinek 等人（2015）在另一位患者中报道的。此外，Dhir等人（2018）重新研究了Vedrenne等人（2012）报道的携带纯合Q387R突变的男性患者。所有 4 名患者的成纤维细胞均显示出与线粒体共定位的双链 RNA（dsRNA）的积累。这与血液中干扰素刺激基因和其他免疫激活标志物的上调相结合。
Rius等人（2019）在7名无关的COXPD13患者中发现了PNPT1基因的双等位基因突变（参见例如A507S, 610316.0003）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的。该报告使 COXPD13 患者总数达到 24 例。作者发现了 22 种不同的致病突变，其中一些是复发性的：A507S 存在于 27% 的家庭中，T531R 存在于 13% 的家庭中，R136H 存在于 13% 的家庭中。 %。突变发生在整个基因中，包括错义、无义和剪接缺陷。没有进行变体的功能研究。然而，来自一些患者的成纤维细胞显示线粒体 OXPHOS 复合物的蛋白质和活性水平不同程度降低。患者成纤维细胞还表现出异常加工的线粒体 RNA 转录物的异常积累，与 mtRNA 加工中的 PNPase 功能一致。2 名患者的血样显示 I 型干扰素模式，但在成纤维细胞中未观察到这种模式。作者强调，正常的 OXPHOS 酶分析并不能排除 PNPT1 相关疾病的诊断，并且存在临床异质性。
Bamborschke et al.（2021）在一名近亲出生的患有 COXPD13 的女孩中发现了 PNPT1 基因的纯合错义突变（P467S；610316.0009）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母和未受影响的同胞中以杂合状态存在。该患者在婴儿期患有严重的神经发育退化和进行性继发性小头畸形。实验室检测显示干扰素评分增加，这与组成型 I 干扰素激活一致。Bamborschke 等人（2021）得出的结论是，这种干扰素模式，结合先前的数据显示 PNPT1 缺陷导致双链 mRNA 在细胞质中积累，与 Aicardi-Goutieres 综合征中所见的情况一致（见 225750）。
