凝血因子 II 受体；F2R
CF2R
凝血酶受体；TR
蛋白酶激活受体 1；PAR1
HGNC 批准的基因符号：F2R
细胞遗传学定位：5q13.3 基因组坐标（GRCh38）：5:76,716,126-76,735,770（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Coughlin et al.（1992）综述了血小板凝血酶（176930）受体的克隆和表征（Vu et al., 1991）。凝血酶受体在结构上与 7 次跨膜受体家族的其他成员相关，并且已从多种细胞类型中分离出来。它与血栓反应的调节密切相关。
▼ 基因功能
Riewald et al.（2002）证明活化蛋白C（612283）利用内皮细胞蛋白C受体（EPCR）；600646）作为内皮细胞上蛋白酶激活受体-1（PAR1）裂解的辅助受体。基因分析表明，PAR1信号传导可以解释所有激活的蛋白C诱导的保护基因，包括免疫调节单核细胞趋化蛋白-1（MCP1；158105），这是由 PAR1 激活选择性诱导的，但不是 PAR2（600933）激活。因此，Riewald 等人（2002）得出结论，原型凝血酶受体是 EPCR 依赖性 APC 信号传导的靶标，表明该受体级联在预防脓毒症中发挥作用。
Boire et al.（2005）发现，在异种移植小鼠模型中，PAR1的表达对于促进乳腺癌细胞的生长和侵袭来说是必要且充分的。基质金属蛋白酶-1（MMP1；120353）作为PAR1的蛋白酶激动剂，在适当的位点裂解受体，产生PAR1依赖的Ca（2+）信号和迁移。MMP1 活性源自成纤维细胞，乳腺癌细胞中不存在。这些结果表明，基质肿瘤微环境中的MMP1可以通过PAR1改变癌细胞的行为，从而促进细胞迁移和侵袭。
Pepducins 是脂质缀合的、膜束缚的、细胞穿透肽，充当其同源受体的激动剂或拮抗剂。Kaneider 等人（2007）发现，基于 PAR1 第三细胞内环的 pepducin 拮抗剂和激动剂对小鼠的存活、血管完整性和弥散性血管内凝血具有显着的有益或有害影响，具体取决于脓毒症的阶段。在 Par1 缺陷小鼠中，pepducins 的作用消失了。RNA 干扰介导的人内皮细胞 PAR2 表达抑制表明 PAR1 激活的保护作用需要 PAR2。内毒素依赖性 PAR1-PAR2 复合物向内皮细胞表面的募集增强了 PAR1 对 PAR2 信号转导的反式激活。Kaneider et al.（2007）提出选择性激活PAR1-PAR2复合物的疗法可能有益于脓毒症的治疗。
Niessen et al.（2008）证明，PAR1 信号传导维持致命的炎症反应，这种反应可以通过抑制凝血酶或 PAR1 信号传导来中断。1-磷酸鞘氨醇（S1P）轴是PAR1信号传导的下游组件，通过结合针对S1P受体-3（S1P3;）的化学和基因探针 601965）Niessen et al.（2008）表明树突状细胞PAR1-S1P3串扰在调节脓毒症综合征炎症放大中发挥着关键作用。相反，树突细胞维持不断升级的全身凝血，并且是淋巴室内凝血和炎症交叉的主要枢纽。树突状细胞 PAR1-S1P3 信号传导的缺失将树突状细胞和炎症隔离到引流淋巴结中，并减弱白介素-1-β（147720）向肺部的遗传。因此，Niessen et al.（2008）得出结论，通过淋巴管中的凝固激活树突状细胞是一种迄今为止未知的机制，可促进失代偿的先天免疫反应中的全身炎症和致死性。
Chu et al.（2014）利用全基因组关联研究的数据，鉴定出MIR190A（615845）是染色体15q区域内唯一含有与乳腺癌淋巴结转移相关的SNP的microRNA基因。乳腺癌细胞中 MIR190A 的过度表达抑制细胞迁移和侵袭。数据库分析揭示了几个假定的 MIR190A 靶标，包括 PAR1（一种促进转移的蛋白）。转染和抑制剂研究表明，MIR190A 的表达与 PAR1 的表达呈负相关，并且 MIR190A 下调 PAR1 蛋白含量。
▼ 基因结构
Schmidt 等人（1996）通过从基因组文库中分离重叠克隆来表征 TR 基因。基因组分析证实，TR 基因的复杂性有限，跨度约为 27 kb，包含 2 个由约 22 kb 的大内含子分隔的外显子。较大的第二个外显子包含大部分编码序列和凝血酶（176930）切割位点。在人脐静脉内皮细胞和红白血病细胞中均鉴定出起始子蛋氨酸上游 351 bp 处的主要转录起始位点。Schmidt et al.（1996）证明TR启动子是TATA-less的，尽管潜在参与转录基因调控的核酸基序是明显的并且包括GATA基序、八聚体增强子序列、AP-2样位点和Sp1位点。7 跨膜片段凝血酶受体代表了一类新型蛋白水解裂解受体的原型，该受体通过与 G 蛋白的功能偶联来介导信号传导事件。
▼ 生化特征
晶体结构
张等人（2012）报道了与 PAR1 拮抗剂 vorapaxar 结合的人 PAR1 的 2.2 埃分辨率晶体结构。该结构揭示了一种不寻常的药物结合模式，解释了小分子如何几乎不可逆地结合，以抑制 PAR1 束缚配体的受体激活。与在其他肽激活的 G 蛋白偶联受体中观察到的深的、暴露于溶剂的结合袋相比，vorapaxar 结合袋是表面的，但几乎没有暴露于水性溶剂的表面。
▼ 测绘
Bahou等人（1993）通过对人类/啮齿动物杂交细胞作图板进行PCR分析，将TR基因分配给染色体5。通过荧光原位杂交，他们将定位精化到5q13，证实了它作为单个基因座的存在。人类基因组。Poirier et al.（1996）通过种间回交研究将Cf2r基因定位到小鼠染色体13。
Schmidt等人（1997）利用2种不同分辨率的辐射混合作图面板，证明了该基因（有时称为PAR1）与蛋白酶激活受体2基因（600933）紧密相连。使用酵母人工染色体和反转场凝胶电泳进行的物理作图表明，它们的最大间隔为 90 kb。
▼ 动物模型
Griffin et al.（2001）报道了Par1（一种蛋白酶激活的凝血酶G蛋白偶联受体（176930））在胚胎发育中的作用。大约一半的 Par1 -/- 胚胎在妊娠中期因多处出血而死亡。Par1 在内皮细胞中表达，由内皮特异性启动子驱动的 Par1 转基因可防止 Par1 -/- 胚胎死亡。Griffin et al.（2001）得出结论，凝血级联和 PAR1 调节血管发育中的内皮细胞功能，并且凝血酶对内皮细胞的作用，而不是对血小板、间充质细胞或纤维蛋白原（见 134820）的作用，有助于小鼠胚胎中的血管发育和止血。
Vergnolle et al.（2004）发现PAR1在炎症性肠病（IBD）患者的结肠中过度表达。在小鼠中，结肠内给予 Par1 激动剂会导致以水肿和粒细胞浸润为特征的炎症反应。Par1 激活加剧并延长了 IBD 小鼠模型中的炎症，而 Par1 拮抗作用显着降低了结肠炎症的死亡率和严重程度。与野生型小鼠相比，Par1 缺失小鼠的实验性结肠炎发展明显减弱。Vergnolle 等人（2004）提出，PAR1 抑制可能对 IBD 和其他慢性肠道炎症性疾病有益。作者撤回了这篇论文，因为已发表的数据被错误地转载自以前的出版物；然而，资深作者强调，这并没有削弱该论文合著者所做工作的有效性。
Guo et al.（2004）发现，激活的蛋白C可以保护小鼠皮层神经元免受NMDA和十字孢菌素诱导的体外和体内细胞凋亡。APC给药阻断凋亡诱导因子（AIF；300169）和半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）NMDA 和半天胱冬酶-8（CASP8; 601763）响应星形孢菌素而激活。对抗体和突变蛋白的进一步研究表明，APC 不会改变或阻断 NMDA 受体的结构，APC 活性丝氨酸蛋白酶位点是该作用所必需的，并且 PAR1 和 PAR3（601919）都是 APC 介导的神经元所必需的。保护。
Reinhardt et al.（2012）表明肠道微生物群促进组织因子（TF；134390）糖基化与 TF 在细胞表面的定位、凝血蛋白酶的激活以及小肠中 TF 胞质结构域的磷酸化相关。定植的无菌小鼠的抗 Tf 治疗减少了微生物群诱导的血管重塑和促血管生成因子 angiopoietin-1（ANG1；ANG1；ANG1）的表达。601667）在小肠中。Tf 细胞质结构域基因缺失或 Tf 等位基因亚型的小鼠肠道血管密度降低。Tf 下游的凝血蛋白酶激活与血管生成有关的蛋白酶激活受体（PAR）信号。Par1 缺陷小鼠的小肠血管密度和 Tf 胞质结构域的磷酸化降低，但 Par2（600933）缺陷小鼠的小肠血管密度没有降低，凝血酶的抑制表明凝血酶-Par1 信号传导位于 Tf 磷酸化的上游。Reinhardt et al.（2012）得出结论，微生物诱导的血管外TF-PAR1信号环路是小肠血管重塑的一条新途径。
