MutS 同源物 3；MSH3
MutS，大肠杆菌，同源物，3
错配修复蛋白1; MRP1
发散的上游蛋白质; DUP
HGNC 批准的基因符号：MSH3
细胞遗传学定位：5q14.1 基因组坐标（GRCh38）：5:80,654,652-80,876,815（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Fujii and Shimada（1989）鉴定出编码二氢叶酸还原酶（DHFR）上游细菌错配修复蛋白MutS的人类同源基因；126060）染色体5q11.2-q13.2上的基因。该基因编码的氨基酸序列被他们称为hMSH3，与MutS的氨基酸序列有31%的同一性。C端部分最保守的156个氨基酸区域，同源性超过50%。在 DHFR 基因的上游也发现了一个类似的基因（Linton et al., 1989）。
▼ 命名法
MSH2基因（609309）和MSH3基因是最早与细菌错配修复蛋白MutS基因具有明显序列同源性的2个哺乳动物基因，分别命名为人类错配修复蛋白1（MRP1）和小鼠修复基因3（Rep3） （Watanabe et al.（1996）指出该基因也被称为 DUG，即 Divergently transcribed Upstream Gene。）此后，在酿酒酵母中分离出了许多 MutS 相关蛋白。人类MutS同源物2（MSH2）根据与酿酒酵母MSH2的序列相似性而命名。人类MRP1和小鼠Rep3与酵母MSH3关系最密切（Smith et al., 1990），因此被命名为MSH3。
▼ 基因结构
通过粘粒克隆的表征，Watanabe 等人（1996）表明 MSH3 基因由 24 个外显子组成，跨度至少为 160 kb。所有外显子/内含子连接序列均符合经典 GT/AG 规则，但内含子 6 末端有 AT 和 AA。5.0 和 3.8 kb 的两个主要转录本显示源自 2 个聚腺苷酸化位点的差异使用。该基因和 DHFR 基因的表达似乎受到由多个 GC 框和 2 个起始元件组成的双向启动子的调节。
▼ 测绘
Fujii and Shimada（1989）在染色体5q11.2-q13.2上鉴定出MSH3基因。
▼ 基因功能
Inokuchi等人（1995）检测了40名患有各种血液系统恶性肿瘤的患者的骨髓细胞中MSH3基因的表达。7例MSH3 mRNA未检出，其中慢性粒细胞白血病3例，急性粒细胞白血病2例，急性淋巴细胞白血病1例，骨髓增生异常综合征1例。此外，17例患者的MSH3基因表达显着降低。基因组 DNA 的 Southern 印迹分析表明，在任何情况下，MSH3 基因的结构和拷贝数都没有显着变化。这些结果向作者表明 MSH3 基因失活可能与血液恶性肿瘤的发生有关。
▼ 分子遗传学
Nakajima et al.（1995）利用PCR鉴定了MSH3基因外显子1中的多态性9-bp重复序列。在不相关的日本个体中观察到 5 个等位基因，杂合度为 0.57。
家族性腺瘤性息肉病 4
2个无关家族的常染色体隐性遗传家族性腺瘤性息肉病-4（FAP4；Adam等人（2016）在MSH3基因（600887.0001-600887.0004）中发现了复合杂合种系突变（617100）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个患者在一个等位基因上携带截短突变，在另一个等位基因上携带剪接位点突变；所有突变均显示功能丧失。1 名患者的正常和腺瘤结肠样本显示核 MSH3 免疫染色完全消失。两名先证者的肿瘤组织均表现出二核苷酸和四核苷酸（EMAAST）的高度微卫星不稳定性。1 名患者的腺瘤组织也显示出 APC 基因的多种不同体细胞突变（611731）。
内分泌和其他癌症
许多人类肿瘤显示重复序列元件的长度变化。尽管这种微卫星不稳定性（MI）归因于遗传性非息肉病性结直肠癌家族中4个DNA错配修复基因的突变（例如HNPCC1、120435中的MSH2、609309），但许多散发性肿瘤表现出不稳定性，但这些基因中没有检测到突变。在酵母中，包括 RTH 和 MSH3 在内的多个基因的突变会导致微卫星不稳定。Risinger等人（1996）筛选了16个具有微卫星不稳定性的子宫内膜癌，以检测FEN1（600393）（RTH的人类同源物）和MSH3的改变。尽管他们没有发现FEN突变，但在子宫内膜癌和子宫内膜癌细胞系中观察到MSH3移码突变（600887.0001）。该细胞系的提取物无法修复含有错配或额外核苷酸的 DNA 底物。Risinger et al.（1996）通过微细胞介导的染色体转移将编码MSH3基因的染色体5引入突变细胞系中，并观察到一些但不是全部微卫星的稳定性增加。
Akiyama等人（1997）在23名遗传性非息肉病性结直肠癌患者的29个肿瘤中筛选了MSH3（A）8重复序列的体细胞突变。19个表现出微卫星不稳定性的肿瘤中，有11个（57.9%）发现（A）8重复中存在1个或2个A缺失，但10个MI阴性肿瘤中没有发现，这表明其他错配修复基因种系突变后的二次突变。此外，MSH3（A）8突变的肿瘤细胞中3个或更多核苷酸重复的MI频率高于未突变的肿瘤细胞。他们的数据表明，错配修复基因的突变会增加另一种错配修复基因突变（例如 MSH3）的频率，从而导致严重的微卫星不稳定。Yin等（1997）得出了类似的结论：DNA错配修复基因，如MSH3和MSH6（600678），是上游错配修复基因突变的诱变活性的目标，这种增强的基因组不稳定性可能会加速积累复制/修复错误阳性肿瘤中的突变。
Marra 等人（1998）提出的数据支持并扩展了 Drummond 等人（1997）的发现，并证明错配修复缺陷不仅可以通过错配修复基因的突变或转录沉默而产生，而且还可以由于MSH3 和 MSH6 蛋白的相对量不平衡。
▼ 动物模型
De Wind et al.（1999）通过定向破坏使小鼠Msh3和Msh6基因失活。Msh6 缺陷的小鼠容易患癌症。大多数动物患有源自皮肤和子宫的淋巴瘤或上皮肿瘤，但很少源自肠道。Msh3 缺乏不会导致癌症易感性，但在 Msh6 缺乏的背景下，Msh3 的缺失会加速肠道肿瘤的发生。淋巴瘤的发生率不受影响。此外，错配导向的抗重组和对甲基化剂的敏感性需要 Msh2 和 Msh6，但不需要 Msh3。因此，Msh2/Msh6 特有的错配修复功能的丧失足以导致小鼠发生淋巴瘤，而肠癌的易感性则需要 Msh2/Msh6 和 Msh2/Msh3 的功能都丧失。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 家族性腺瘤性息肉病 4
子宫内膜癌，体细胞癌，包括
MSH3，1-BP DEL，1148A
家族性腺瘤性息肉病 4
2个姐妹（家族1275）患有常染色体隐性遗传家族性腺瘤性息肉病-4（FAP4；617100），Adam et al.（2016）鉴定了MSH3基因中的复合杂合突变：外显子7中的1-bp缺失（c.1148delA，NM_002439.4），导致移码和提前终止（Lys383ArgfsTer32），以及21号内含子A-C转换（c.3001-2A-C; 600887.0002），导致异常剪接和提前终止（Val1001ArgfsTer16），从而改变二聚化结构域。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库以及包含 2,816 个对照外显子组的内部数据库进行筛选。c.1148delA突变在ExAC数据库中发现频率较低（0.008%）。
内分泌癌，体细胞
Risinger等人（1996）在原发性子宫内膜癌（608089）和子宫内膜癌细胞系中发现了MSH3基因的体细胞突变。该突变产生了截短的产物，由单核苷酸缺失、1148 位 A/T 碱基对丢失组成。这种变化产生了过早的无义密码子，并产生了比野生型基因产物短 723 个氨基酸的蛋白质。细胞系中没有明显的野生型 DNA 序列或基因产物。原发肿瘤样品中存在蛋白质中残留的野生型序列，这可能是由于污染正常细胞造成的。患者正常细胞的 DNA 中不存在这种突变。
.0002 家族性腺瘤性息肉病 4
MSH3、IVS21AS、交流、-2
讨论 MSH3 基因内含子 21（c.3001-2A-C, NM_002439.4）A-C 颠换，该基因在 2 名家族性腺瘤性息肉病 4（FAP4）同胞中发现复合杂合状态；Adam 等人（2016），参见 617100），参见 600887.0001。
.0003 家族性腺瘤性息肉病 4
MSH3，1-BP DEL，2760C
2名同胞（家族1661）患有常染色体隐性遗传家族性腺瘤性息肉病-4（FAP4；617100），Adam et al.（2016）鉴定出MSH3基因中的复合杂合突变：外显子20中的1-bp缺失（c.2760delC，NM_002439.4），导致移码和提前终止（Tyr921MetfsTer36）和G内含子 16 中的 -to-A 转变（c.2319-1G-A；600887.0004），导致剪接异常以及与DNA识别相关的39个氨基酸（Thr774_Glu812del）的框内丢失。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库以及包含 2,816 个对照外显子组的内部数据库进行筛选。c.2760delC突变在ExAC数据库中发现频率较低（0.0016%）。
.0004 家族性腺瘤性息肉病 4
MSH3、IVS16AS、GA、-1
讨论 MSH3 基因内含子 16（c.2319-1G-A, NM_002439.4）的 G 到 A 转换，该基因在 2 名家族性腺瘤性息肉病 4（FAP4）同胞中以复合杂合状态被发现；Adam 等人（2016），参见 617100），参见 600887.0003。
