钠电压门控通道，α子单元10；SCN10A

钠通道，电压门控，X 型，α 子单元
NAV1.8
PN3
感觉神经元特异性钠通道; SNS

HGNC 批准的基因符号：SCN10A

细胞遗传学定位：3p22.2 基因组坐标（GRCh38）：3:38,696,807-38,816,217（来自 NCBI）

▼ 说明

SCN10A 基因编码电压门控钠通道的 α 子单元。电压门控钠通道是完整的膜糖蛋白，负责大多数可兴奋细胞的初始上升阶段的作用。它们由一个大的 α 子单元组成，该大的 α 子单元可能与一个或多个较小的 β 子单元相关。钠通道可以根据其一级结构、动力学和对神经毒素河豚毒素（TTX）的相对敏感性来区分。钠通道，特别是具有 TTX 抗性电流的钠通道，被发现在周围神经损伤区域积聚，可能对慢性疼痛很重要。SCN10A 编码一个仅限于周围感觉神经系统的 TTX 抗性通道（Rabert et al., 1998）。

▼ 克隆与表达

Sangameswaran等（1996）和Akopian等（1996）孤立鉴定了大鼠背根神经节（DRG）中产生TTX抗性电流的钠通道。Sangameswaran等人（1996）将通道称为Pn3，Akopian等人（1996）将通道称为Sns。Rabert等（1998）从人DRG cDNA文库中获得了人PN3的全长编码序列，符号为SCN10A。预测的 1,956 个氨基酸的 SCN10A 蛋白包含电压门控钠通道的所有特征：4 个同源结构域，由 6 个推定的 α-螺旋跨膜片段组成，电压传感器跨膜片段中带正电的残基，以及 ile-phe-高度保守的域间区域内的met序列。其氨基酸序列与大鼠PN3相似度为90.2%，与人心脏通道SCN5A（600163）相似度为70.4%。通过RT-PCR分析，PN3在周围感觉神经系统（即DRG和坐骨神经）中表达，但在脊髓、脑、骨骼肌或心脏中不表达。

▼ 测绘

Rabert等人（1998）通过对一组体细胞杂交体的分析，将SCN10A基因定位到染色体3p24.2-p22。

Gross（2013）根据SCN10A序列（GenBank AF117907）与基因组序列（GRCh37）的比对，将SCN10A基因定位到染色体3p22.2。

▼ 基因功能

Okuse等人（2002）注意到早期对大鼠的研究表明SCN10A（他们称之为NAV1.8/SNS）仅限于小直径C纤维相关的大鼠感觉神经元，并且似乎在疼痛通路中发挥作用。通过对大鼠感觉神经元cDNA文库的酵母2-杂交筛选，他们发现膜联蛋白II轻链p11（S100A10; 114085），与大鼠Nav1.8的N端胞内结构域相互作用。将p11转染到稳定表达大鼠Nav1.8的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中，证明p11可以作为辅助β子单元，促进Nav1.8易位到质膜并产生功能性钠通道。

Zimmermann 等人（2007）表明，伤害感受器在低温下持续发挥作用是通过将耐河豚毒素电压门控钠通道 NAV1.8 赋予缓慢传导伤害感受纤维的表面末端来实现的。当皮肤冷却时，该通道对于伤害感受器的持续兴奋至关重要。Zimmermann 等人（2007）表明，冷却可兴奋膜逐渐增强河豚毒素敏感电压门控钠通道的电压依赖性缓慢失活。相比之下，NAV1.8的灭活特性完全是耐寒的。此外，低温降低了钠电流的激活阈值并增加了膜电阻，从而增大了任何膜电流引起的电压变化。因此，在寒冷的情况下，NAV1.8 仍然可以作为伤害感受器中唯一的电脉冲发生器，将伤害感受信息传输到中枢神经系统。与这一概念一致的是，观察到 Nav1.8 缺失突变小鼠（由 Akopian 等人，1999 年开发）对低温下的有害寒冷和机械刺激表现出可忽略不计的反应。Zimmermann 等人（2007）得出结论，他们的数据为 NAV1.8 在伤害感受器中作为感知冷痛和冷痛的关键分子的特殊作用提供了强有力的证据。

伤害感受器的动作电位放电速率是疼痛强度的主要决定因素。动作电位放电的可能调节剂包括超极化激活的环核苷酸门控（HCN）离子通道，其在膜超极化后产生内向电流 Ih。Emery et al.（2011）发现HCN2（602781）的基因删除去除了Ih的cAMP敏感成分，并消除了伤害感受器中cAMP升高引起的动作电位放电。表达 Nav1.8 的伤害感受器中 HCN2 被特异性删除的小鼠具有正常的疼痛阈值，但炎症不会引起对热刺激的痛觉过敏。神经损伤后，这些小鼠对热或机械刺激没有表现出神经性疼痛。Emery et al.（2011）得出结论，神经性疼痛是由表达 NAV1.8 的伤害感受器中 HCN2 驱动的动作电位放电引发的。

Chiu et al.（2013）证明，细菌直接激活伤害感受器，并且通过TLR2（603028）、MYD88（602170）、T细胞、B细胞、中性粒细胞和单核细胞介导的免疫反应对于金黄色葡萄球菌引起的疼痛不是必需的。老鼠。小鼠的机械和热痛觉过敏与活细菌负荷相关，而不是与组织肿胀或免疫激活相关。细菌通过不同的机制部分通过细菌 N-甲酰化肽和成孔毒素 α-溶血素诱导伤害感受器神经元中的钙流动和动作电位。Nav1.8谱系神经元（包括伤害感受器）的特异性消融消除了细菌感染期间的疼痛，但同时增加了引流淋巴结的局部免疫浸润和淋巴结病。Chiu et al.（2013）得出结论，细菌病原体通过直接激活调节炎症的感觉神经元来产生疼痛。

Riol-Blanco等人（2014）将小鼠皮肤暴露于咪喹莫特，诱导IL23（见605580）依赖性银屑病样炎症，并表明感觉神经元的子集表达离子通道TRPV1（602076）和NAV1。 8对于驱动这种炎症反应至关重要。完整皮肤的成像显示，大部分真皮树突状细胞（DDC）（IL23的主要来源）与这些伤害感受器密切接触。在选择性药理学或基因消融伤害感受器后，DDC 无法在暴露于咪喹莫特的皮肤中产生 IL23。因此，真皮 γ-δ-T17 细胞局部产生 IL23 依赖性炎症细胞因子以及随后向皮肤募集炎症细胞的情况显着减少。皮内注射 IL23 绕过了伤害感受器与 DDC 通讯的需要，并恢复了炎症反应。Riol-Blanco et al.（2014）得出结论，TRPV1阳性/NAV1.8阳性伤害感受器通过与DDC相互作用，调节IL23/IL17（603149）通路并控制皮肤免疫反应。

▼ 分子遗传学

一对患有成人发病的家族性阵发性疼痛综合征-2（FEPS2; Faber et al.（2012）在SCN10A基因中发现了一个杂合错义突变（L554P；615551）。604427.0001）。一名患有类似疾病的无关女性携带不同的杂合突变（A1304T；604427.0002）。小鼠背根神经节神经元的体外功能表达研究表明，两种突变均导致通道电活动增强并诱导 DRG 神经元过度兴奋。研究结果表明，SCN10A 的功能获得性突变可导致阵发性疼痛障碍。

关联待确认

有关 SCN5A（600163）、SCN10A 和 HEY2（604674）基因变异与 Brugada 综合征之间可能关联的讨论，请参见 601144。

▼ 动物模型

Akopian 等人（1999）发现 Sns-null 小鼠能够存活、具有生育能力并且表面上正常。然而，他们显示 C 纤维电激活阈值降低，TTX 敏感通道电流密度增加，表明感觉神经元中 TTX 敏感电流的补偿性上调。行为研究表明，对有害机械刺激具有明显的镇痛作用，对有害温度感受有小缺陷，并且延迟了炎症性痛觉过敏的发展。Akopian et al.（1999）得出结论，SNS 参与疼痛感知。

Abrahamsen 等人（2008）测试了用白喉毒素处理小鼠的疼痛反应，以杀死所有表达 Nav1.8 钠通道的有丝分裂后感觉神经元。他们发现表达 Nav1.8 的神经元对于机械性疼痛、冷痛和炎性疼痛敏感性至关重要，但对于神经性疼痛或热感知则不是必需的。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 阵发性疼痛综合征，家族性，2

SCN10A、LEU554PRO（rs138404783）

一对患有家族性阵发性疼痛综合征-2（FEPS2; Faber et al.（2012）在 SCN10A 基因的外显子 11 中发现了一个杂合的 c.1661T-C 转变，导致环 1 中高度保守的残基处由 leu554 变为 pro（L554P）。在 650 个对照染色体中未发现，但在 dbSNP 数据库的 4,552 个染色体中的 1 个中存在（rs138404783）。小鼠背根神经节神经元的体外功能表达测定表明，与野生型相比，该突变导致过度兴奋，对慢速斜坡刺激的反应增加，电流阈值降低，自发放电频率增加。失活动力学与野生型相似。研究结果表明存在功能获得效应。

.0002 阵发性疼痛综合征，家族性，2

SCN10A、ALA1304THR

一名患有家族性阵发性疼痛综合征的荷兰女性（FEPS2；Faber et al.（2012）在SCN10A基因中发现了一个杂合的c.3910G-A转换，导致跨膜结构域DIII/S5中高度保守的残基处由ala1304替换为thr（A1304T）。该突变不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 600 个对照中。小鼠背根神经节神经元的体外功能表达测定表明，与野生型相比，该突变导致静息电位去极化、峰值斜坡电流电位超极化、电流阈值降低和放电频率增加，这与多动症一致。失活动力学与野生型相似。研究结果表明存在功能获得效应。