NADH-辅酶q10 氧化还原酶子单元A1; NDUFA1
NADH-辅酶 q10 氧化还原酶 1 α 亚复合物 1
MWFE, B. TAURUS, 同源
HGNC 批准的基因符号：NDUFA1
细胞遗传学定位：Xq24 基因组坐标（GRCh38）：X:119,871,832-119,876,662（来自 NCBI）
▼ 说明
NDUFA1基因编码线粒体NADH的子单元：辅酶q10氧化还原酶，也称为线粒体复合物I。复合物I是参与线粒体呼吸链途径产生细胞能量的5个复合物中的第一个（Zhuchenko et al., 1996） ）。
▼ 克隆与表达
Zhuchenko等人（1996）克隆了人类复合物1的多肽——NADH脱氢酶辅酶q10亚复合物A蛋白1（NDUFA1）的cDNA和基因组粘粒。推导的 70 个氨基酸的多肽与牛基因 MWFE 80% 相同。与 MWFE 一样，该蛋白缺乏可切割的 N 端前序列来引导多肽进入线粒体，但在成熟多肽内具有运输信号序列。发现推导的 NDUFA1 多肽序列具有 N 端疏水结构域（可能是跨膜结构域）和 C 端亲水结构域。Northern印迹分析显示在心脏和骨骼肌中表达。NDUFA1启动子区的序列分析表明，它具有多个与心脏和肌肉特异性表达相关的转录因子的潜在结合位点，包括MYOD1（159970）、MEF2家族（600660）和CArG。
▼ 基因结构
Zhuchenko等人（1996）确定NDUFA1基因包含3个外显子，跨度约5.0 kb的基因组DNA。
▼ 测绘
Zhuchenko等（1996）通过FISH将NDUFA1基因定位到染色体Xq24。
▼ 基因功能
MWFE 多肽是线粒体复合物 I 中鉴定的约 28 个“辅助蛋白”之一，该复合物由 42 个不同的子单元组成。它被认为是附属的，因为它不是构成核心复合物 I 的 14 种多肽之一；一组同源的 14 种多肽可以在原核生物中产生功能齐全的质子转位 NADH-醌氧化还原酶。Au等人（1999）从呼吸缺陷的中国仓鼠细胞突变体集合中鉴定并分离出MWFE突变体。该突变体遭受了缺失，会产生截短且异常的 MWFE 蛋白。在这些突变细胞中，复合物I的活性严重降低（低于10%）。与仓鼠 Ndufa1 cDNA 的互补使这些突变细胞的鱼藤酮敏感复合物 I 活性恢复到亲代细胞活性的大约 100%。研究结果证实，MWFE 多肽对于哺乳动物中的活性复合物 I 是绝对必需的。
▼ 分子遗传学
2 例无血缘关系的男性线粒体复合物 I 缺陷核型 12（MC1DN12；Fernandez-Moreira et al.（2007）在NDUFA1基因中鉴定出2个不同的半合子突变（300078.0001和300078.0002）。
重新分类的变体
Potluri et al.（2009）描述的G32R变体已被重新分类；参见 300078.0003。Potluri et al.（2009）鉴定出NDUFA1基因的半合子突变（G32R；300078.0003）在 2 名有母系血缘关系的直系亲属男性中，患有进行性神经退行性疾病和复合物 I 缺乏症。肌肉活检显示复合物 I 活性显着降低（正常值的 5-10%）。
▼ 动物模型
Qi等人（2004）通过使用核酶靶向破坏Ndufa1 mRNA，创建了严重复合物I缺陷的小鼠模型。受影响小鼠细胞中的体外复合物 I 活性降低了 80% 以上，活性氧增加了 21% 至 24%。小鼠的视神经和视网膜出现损伤。腺相关病毒传递人 SOD2 基因（147460）可抑制视神经变性并挽救视网膜神经节细胞。研究结果表明，活性氧会导致复合物 I 缺乏小鼠的视网膜细胞死亡和视神经损伤，而 SOD2 的表达会减弱疾病进程。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 线粒体复合物 I 缺陷，核 12 型
NDUFA1、GLY8ARG
一名患有线粒体复合物 I 缺陷的西班牙男婴，核型 12（MC1DN12；301020），Fernandez-Moreira et al.（2007）在NDUFA1基因的外显子1中发现了一个半合子22G-C颠换，导致N端结构域内高度保守的残基发生gly8到arg（G8R）的取代。该突变可能影响线粒体内膜内蛋白质的输入和方向。该患者是通过精子库匿名捐献者体外受精受孕的。4 个月时出现发育迟缓，随后出现轴肌张力减退、眼球震颤、全身性舞蹈手足徐动症和反射减弱。MRI 显示双侧脑内病变符合 Leigh 综合征（见 256000）。他出现呼吸模式异常，并于 14 个月大时去世。他的大哥是由不同的亲生父亲所生，也有类似的病程，并在 19 个月大时去世。未受影响的母亲是该突变的杂合子；据报道，3名舅舅死于不明疾病。先证者的肌肉和成纤维细胞复合物 I 活性分别为 20% 和 17%。进一步的研究表明复合物 I 的组装和稳定性受损。
.0002 线粒体复合物 I 缺陷，核 12 型
NDUFA1、ARG37SER
一名患有线粒体复合物 I 缺陷的西班牙男婴，核型 12（MC1DN12；Fernandez-Moreira et al.（2007）在NDUFA1基因的2位上发现了半合子251G-C颠换，导致亲水结构域中的arg37-to-ser（R37S）取代。 301020）。该突变可能影响蛋白质的磷酸化或其与其他子单元的相互作用。患者从 6 个月大起出现精神运动迟缓、语言迟缓和全身肌张力减退。9 岁时，他患上肌阵挛性癫痫，但临床状况保持稳定。肌肉和成纤维细胞复合物 I 活性分别为 30% 和 70%。进一步的研究表明复合物 I 的组装和稳定性受损。该患者未受影响的母亲是该突变的杂合子。
.0003 重新分类 - 意义未知的变体
NDUFA1、GLY32ARG
该变体以前称为线粒体复合物I缺乏症，根据Hamosh（2017）对ExAC数据库的审查已重新分类。
Potluri 等人（2009）在 2 名具有母系亲属关系的直系亲属患有进行性神经退行性疾病和复合物 I 缺乏症（301020）的男性中，发现了 NDUFA1 基因中的 111G-C 颠换，导致 gly32-to -arg（G32R）取代位于靠近内膜外表面且邻近跨膜锚的亲水结构域中高度保守的残基处。与野生型相比，仓鼠细胞系中 G32R 取代的表达导致复合物 I 活性降低 41%，并且突变细胞表现出生长不良。患者肌肉还显示出其他线粒体编码基因的变异，这可能导致了表型。两名患者早期发育正常，然后在 4 至 5 岁左右逐渐丧失运动和认知功能。其他特征包括癫痫发作、共济失调和失语。一名患有视网膜色素变性和小脑萎缩，另一名患有感音神经性听力损失。肌肉活检显示复合物 I 活性显着降低（正常值的 5-10%）。家族史显示，一位舅舅在 4 岁时出现共济失调和智力低下，并在 35 岁时自杀。
Mayr 等人（2011）在一名患有非常轻微的复合物 I 缺乏症的女孩中发现了由 NDUFA1 基因 94G-C 颠换引起的杂合 G32R 取代。她在 11 个月大时出现反复呕吐和嗜睡症状，并伴有血浆乳酸轻度升高。除了并发疾病期间反复出现类似发作外，发育正常。5 岁时，她的精神运动和言语发育正常，没有其他异常。急性发作期间的实验室研究表明线粒体呼吸链存在缺陷。仅肌肉中复合物 I 染色减少，肌肉 cDNA 显示突变等位基因的主要表达（72%）；此外，患者肌肉中父系 AR 受体的表达较高，表明 X 失活存在偏差。父母双方的血液中都没有突变，这表明要么是从头事件，要么是体细胞嵌合。
Hamosh（2017）在ExAC数据库（2017年12月14日）的475个非芬兰欧洲人的半合子和1个纯合子中发现了c.111G-C变异，等位基因频率为0.0099。
