腱蛋白R; TNR

RESTRICTIN

HGNC 批准的基因符号：TNR

细胞遗传学定位：1q25.1 基因组坐标（GRCh38）：1:175,315,194-175,743,595（来自 NCBI）

▼ 说明

TNR基因编码腱蛋白-R（TNR），一种主要在中枢神经系统中表达的细胞外基质蛋白。它是腱蛋白（TN）基因家族的成员，该家族在哺乳动物中至少包括3个基因：TNC（或hexabrachion）；187380）、TNX（TNXB；600985）和TNR（Erickson，1993）。这些基因在胚胎发育过程中的不同时间在不同的组织中表达，并存在于成体组织中。

▼ 克隆与表达

Carnemolla 等人（1996）分离并测序了人类 TNR cDNA。推导的 1,358 个氨基酸的蛋白质与鸡和大鼠 TNR 分别具有 75% 和 93% 的序列同源性。前 23 个氨基酸对应于典型的信号肽，包含 4.5 个表皮生长因子样重复序列、9 个纤连蛋白样重复序列和纤维蛋白原样序列。TNR 亚型是由各种人类星形细胞瘤和脑膜瘤中的前 mRNA 选择性剪接产生的。Carnemolla 等人（1996）鉴定出一种人类亚型，其中省略了 1 个纤连蛋白样重复序列。Northern 印迹分析显示，除了大脑之外，所有成人组织中都检测不到 2 个大约 10 和 11 kb 的 TNR mRNA 转录本。

Erickson（1997）提供了腱蛋白家族各个成员的图表，其中包括在鸡中发现的新成员 TNY。每个生腱蛋白子单元都有一个连接成三聚体或六聚体的N端片段、一系列EGF结构域、一系列FN-III结构域以及C端的纤维蛋白原样结构域；参见Erickson（1997）的图1。

▼ 基因结构

Leprini et al.（1996）阐明了TNR的基因组结构，该结构全长85 kb，包含21个外显子。内含子的位置与其他 2 个生腱蛋白家族成员 TNC 和 TNXB 的位置是保守的。

▼ 测绘

Carnemolla等（1996）通过荧光原位杂交（FISH）将TNR基因定位到1q23-q24。Williams等人（1997）通过对辐射杂种的Genebridge 4组进行基因特异性扩增，确定了1q25-q32区域中4个基因相对于TNR的位置，这被证明是该位点中最着丝粒的位置。订单为cen--TNR--LAMC1（150290）--PDC（171490）--TAX（190197）--tel。

Arrigo et al.（1997）通过FISH将Tnr基因定位到小鼠染色体4，并将人类TNR定位细化至1q24。

Stumpf（2021）根据TNR序列（GenBank BC129830）与基因组序列（GRCh38）的比对，将TNR基因定位到染色体1q25.1。

▼ 基因功能

Carnemolla 等（1996）和 Leprini 等（1996）指出，TNR 主要在中枢神经系统中检测到，并且位于运动神经元周围以及脊髓、小脑、海马和嗅球的运动轴突上。它在胚胎第 6 至 16 天时可检测到，但在成人中几乎检测不到。这种有时间限制的分布表明 TNR 参与中枢神经系统发育。

在成年小鼠中，Saghatelyan 等人（2004）证明了强 Tnr 阳性免疫染色仅限于嗅球的颗粒细胞和内部丛状层。作者利用 Tnr 缺陷的成年小鼠证明，神经母细胞保留在吻侧迁移流的前段，这表明生腱蛋白-R 在启动神经母细胞从切向链脱离和启动细胞径向迁移中发挥作用。切向迁移本身不受影响。气味剥夺导致 Tnr 表达降低。

在中枢神经系统中，TNR 在神经突生长、神经细胞粘附、细胞存活、轴突引导、髓鞘形成和突触可塑性的调节中发挥作用。TNR 的表达受到时空调节，尤其是在皮质板形成期间。TNR 也是抑制性神经元周围神经网络的重要组成部分（Dufresne et al., 2012 和 Wagner et al., 2020 总结）。

▼ 分子遗传学

一名 19 岁女性，父母是土耳其近亲所生，患有非进行性神经发育障碍，伴有痉挛和短暂性角弓反张（NEDSTO；Lynch等人（2017）在TNR基因（601995.0001）中发现了纯合移码突变（619653）。该突变是通过对 100 名患有未知形式白质脑病的成年患者进行集中外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究、患者细胞的研究和分离研究。

Wagner et al.（2020）在来自 8 个不相关 NEDSTO 家族的 13 名患者中鉴定出 TNR 基因纯合或复合杂合突变（参见例如 601995.0002-601995.0004）。外显子组测序鉴定出突变后，通过 GeneMatcher 程序确定患者；除其中一个家庭外，所有家庭都是近亲结婚。这些突变在所有家族中都与疾病分离。整个基因中存在 2 个无义变体、2 个移码变体和 4 个错义变体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计它们会导致功能丧失。

▼ 动物模型

Montag-Sallaz and Montag（2003）发现Tnr缺失小鼠存在运动协调缺陷和行为异常，表明视觉空间构建和学习受损。作者推测 Tnr 基因在中枢神经系统，特别是小脑和海马中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 神经发育障碍，非进行性，伴有痉挛和短暂性角弓反张

TNR、1-BP DEL、1475G

一名 19 岁女性（P24），父母为土耳其近亲所生，患有非进行性神经发育障碍，伴有痉挛和短暂性角弓反张（NEDSTO；619653），Lynch et al.（2017）在TNR基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.1475delG），预计会导致移码和提前终止（Arg492PhefsTer45）。该突变是通过对 100 名患有未知形式白质脑病的成年患者进行集中外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究、患者细胞的研究和分离研究。她在婴儿期患有短暂性角弓反张，后来出现痉挛和肌张力障碍。她还有轻微的学习障碍。

.0002 神经发育障碍，非进行性，伴有痉挛和短暂性角弓反张

TNR、ARG905TER

一名 2 岁女孩（P1），父母为土耳其近亲（A 家庭）所生，患有非进行性神经发育障碍，伴有痉挛和短暂性角弓反张（NEDSTO；619653），Wagner et al.（2020）在TNR基因中发现了一个纯合的c.2713C-T转换（c.2713C-T, NM_003285.2），导致arg905到ter（R905X）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在gnomAD数据库中曾以杂合状态被发现（251,118个等位基因中有1个）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 神经发育障碍，非进行性，伴有痉挛和短暂性角弓反张

TNR、1-BP DEL、NT2744

一名 22 个月大的男孩（P2），父母为沙特近亲（B 家庭）所生，患有非进行性神经发育障碍，伴有痉挛和短暂性角弓反张（NEDSTO；619653），Wagner et al.（2020）在TNR基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.2744_2745del，NM_003285.2），预计会导致移码和提前终止（Val915AspfsTer64）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 神经发育障碍，非进行性，伴有痉挛和短暂性角弓反张

TNR、ARG1192TRP

来自2个无血缘关系的近亲家庭（摩洛哥血统的C家庭和伊拉克血统的E家庭）的5名患者患有伴有痉挛和暂时性角弓反张的非进行性神经发育障碍（NEDSTO；619653），Wagner et al.（2020）在TNR基因中发现了一个纯合的c.3574C-T转换（c.3574C-T, NM_003285.2），导致保守的arg1192-to-trp（R1192W）取代C 末端结构域中的残基。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。